医脉通导读
哮喘是一种以慢性气道炎症为特征的异质性疾病，影响全球超过3亿人口。根据全球哮喘防治倡议（GINA）的报告，哮喘是儿童和青壮年人群中最常见的慢性病之一。尽管目前有多种有效的治疗手段，但哮喘仍造成显著的疾病负担，尤其是未得到充分控制的中重度哮喘患者，其生活质量和工作能力显著下降。在哮喘的管理中，吸入性糖皮质激素（ICS）被认为是治疗的核心药物，其通过直接作用于气道局部，显著降低了症状、急性加重的频率以及长期病程的不良预后。然而，高剂量ICS的长期使用带来的安全性问题逐渐引发关注，尤其是在感染、心血管事件和代谢紊乱等方面。
包括GINA、中国支气管哮喘防治指南在内的众多权威指南提出了阶梯治疗模式，旨在通过动态调整治疗强度，使患者以最低剂量获得最优疗效。本文将系统探讨哮喘阶梯治疗的必要性，以及高剂量ICS治疗的潜在危害，以期为临床实践提供更科学的参考。
阶梯治疗：应对哮喘个体化管理的必要性
哮喘是一种异质性和动态性突出的疾病，其症状和病情会随患者的年龄、环境、感染、过敏原暴露等多种因素而波动。患者的个体差异使得标准化的治疗难以全面覆盖，因此阶梯治疗成为一种科学的治疗框架，能够根据病情的变化及时调整治疗方案。
GINA指南将哮喘的治疗划分为五个阶梯，从轻度到重度哮喘分别制定了相应的治疗策略：
Step1~3：低剂量ICS联合长效β2受体激动剂（LABA）按需治疗或维持治疗。
Step4：通过增加ICS联合LABA药物剂量进行强化治疗。
Step5：重度哮喘患者，通常需要高剂量ICS联合多种药物，甚至生物制剂。
这一分层策略的最大优点是个体化和动态性。阶梯治疗可以通过“增阶”满足病情加重期的治疗需求，也可以通过“降阶”在病情稳定时减少不必要的药物暴露，从而最大限度地减少治疗相关的不良反应。
研究显示，ICS在低剂量时（100-200 μg氟替卡松等效剂量/日）即可达到治疗效益的80%-90%。随剂量增加，其治疗效果的提升幅度逐渐减小，而不良反应风险却显著增加。因此，阶梯治疗的目标是通过逐步调整剂量和联合药物，找到每个患者的“最低有效剂量”。
中高剂量ICS的使用现状与挑战
尽管低剂量ICS在大多数轻度至中度哮喘患者中已经能够取得良好疗效，但中高剂量ICS的使用在临床实践中依然普遍。这主要归因于以下几个原因：
对哮喘急性加重和长期控制不足的担忧。
患者依从性不佳，导致医生倾向于开具更高剂量的ICS以确保疗效。
医生对高剂量ICS潜在不良反应的认知不足。
然而，中高剂量ICS的长期使用可能带来严重的副作用，尤其是全身性副作用、感染风险和代谢紊乱，影响患者的长期健康，而短期使用低剂量的ICS则并不会带来这些副作用。
近期有研究显示，高剂量ICS的主要危害集中在以下几个方面：
感染风险增加：
高剂量ICS通过抑制气道局部免疫功能，可能增加感染风险。如一项研究表明，对于ICS剂量超过600 μg/日的患者，其住院肺炎的风险显著升高，每千人年发生率达3.4例，而低剂量ICS组的风险显著低于此。
此外，高剂量ICS还可能导致口腔真菌感染（如念珠菌病）和气道微生物群的失衡，从而进一步增加感染的可能性。
心血管事件与血栓形成：
ICS的全身吸收可能通过多种途径增加心血管事件（MACE）的风险。有研究表明，高剂量ICS显著增加了心血管事件和静脉血栓栓塞（PE）的风险，其中MACE风险提升至低剂量组的4倍（HR=4.63）。这种效应可能涉及以下机制：
ICS通过代谢紊乱促进胰岛素抵抗和血脂异常。
高剂量ICS可能诱导内皮功能障碍，增加血栓形成的风险。
骨质疏松和骨折风险：
长期使用高剂量ICS可能抑制骨代谢，降低骨密度，特别是老年人和绝经后女性中，骨质疏松的发生率显著升高。此外，在儿童哮喘患者中，高剂量ICS可能影响身高增长，导致轻微但显著的生长发育障碍。
系统性副作用：
ICS的全身性副作用还包括肾上腺抑制和代谢紊乱。研究显示，高剂量ICS可能通过抑制下丘脑-垂体-肾上腺轴，显著降低肾上腺功能。同时，其对胰岛素敏感性的影响可能增加肥胖和糖尿病的发生率。
降阶策略：降低高剂量ICS风险的关键
为减少高剂量ICS相关的风险，降阶策略被认为是优化哮喘管理的重要手段。降阶的目标是逐步减少ICS剂量，直到找到“最低有效剂量”。
实施降阶需满足以下条件：
哮喘症状和肺功能在3个月内稳定；
患者无急性加重记录；
降阶过程中需密切监测病情变化。
此外，对于依赖高剂量ICS的重度哮喘患者，生物制剂的使用是有效的替代方案。通过靶向特定炎症因子的生物制剂（如抗IL-5、IL-4/13或IgE），不仅可以显著减少急性加重的频率，还能够帮助减少ICS的用量。
哮喘管理的未来优化方向
尽管阶梯治疗模式已为哮喘管理提供了科学框架，但未来仍有优化空间：
患者教育与依从性管理：加强对患者的教育，帮助其理解ICS剂量与疗效的关系，以及过度用药的潜在危害，从而提高依从性。
精准医学的应用：通过生物标志物（如嗜酸性粒细胞计数）指导个性化治疗，有望进一步优化治疗效果，减少不良反应。
长期安全性研究：需要更多大规模、长期随访研究，明确ICS长期使用的远期风险，特别是在儿童和老年人群中的安全性。
结语
哮喘的阶梯治疗模式为个体化和动态化管理提供了科学依据，其目标是通过最低有效剂量实现症状控制和长期风险的最小化。尽管高剂量ICS在某些情况下是必要的，但其潜在的系统性危害包括感染、心血管事件和代谢紊乱等，这些问题应引起临床医生的高度重视。通过合理的降阶策略和生物制剂的辅助应用，可以进一步优化治疗效果，提高患者的生活质量。未来，随着精准医学和长期安全性研究的发展，哮喘管理将进一步向个体化和科学化迈进，为患者提供更高质量的医疗服务。
参考文献：
1.GINA 2024
2.中华医学会呼吸病学分会哮喘学组. 支气管哮喘防治指南（2020年版）. 中华结核和呼吸杂志，2020，43(12):1023-1048.
3.Bloom CI, Yang F, Hubbard R, Majeed A, Wedzicha JA. Association of Dose of Inhaled Corticosteroids and Frequency of Adverse Events. Am J Respir Crit Care Med. 2024 Aug 1.
4.Sin DD, Busse WW. What Harm Are We Doing to Our Patients with Asthma by Using High-Dose Inhaled Corticosteroids? Am J Respir Crit Care Med. 2024 Sep 3.
