Adv Sci｜刘芝华课题组利用第三代测序发现空间转录本可揭示肿瘤转移的机制

学术 2024-10-13 14:30 四川

食管鳞癌是一种侵袭性强、预后差的癌症类型并且化疗耐药和转移问题依然严重影响治疗效果。目前已经有研究证明了可变剪切对耐药性的影响，并且可变剪切调节可能影响剪切本的比例或新剪切本的出现。然而，在空间角度下探索可变剪切在耐药中的作用尚未见报道。并且传统研究方案是基于短读长测序，这使得以往的研究无法量化可变剪切事件。

近日，中国医学科学院刘芝华教授课题组在Advanced Science 杂志发表了题为Spatial Isoforms Reveal the Mechanisms of Metastasis的文章。通过结合能够实现长读长测序的ONT测序和10X的Visium空间转录测序平台搭建了空间转录本测序（SiT）平台，使用此平台我们可以检测和量化剪切变体的空间表达。通过获取治疗靶点剪切变异体的空间分布，我们可以将研究分辨率从“一个基因一个表型”提高到“一个剪切本一个表型”。“一基因一表型”意味着可以分析的基因信息只有3万个，而“一剪切本一表型”将带来近30万个剪切本的信息。通过提高研究分辨率，耐药机制也将得到很好的研究。除了搭建空间转录本测序（SiT）平台，本研究也结合了单细胞数据，通过对肿瘤和转移淋巴结组织里转录本更精细的空间和细胞层面分析，找到了新的治疗突破口。

为了充分了解肿瘤和淋巴结治疗前后并且转移后的空间生态位和细胞亚群分布，我们将所有的空间转录测序的空间位点进行聚类并定义成为不同的空间生态位。我们使用相应的单细胞转录组学数据和已发表的食管鳞癌单细胞数据，通过反卷积将细胞类型分配到每个空间生态位。我们发现，尽管空间生态位4、5、6都存在巨噬细胞和T细胞，但是空间生态位4是所有包含T细胞的空间生态位的时间分化轨迹的起点，并且在分化开始后，空间生态位4开始向空间生态位5和空间生态位6转化过渡。此外，我们发现这种转化和过渡是多中心同时开始的。我们认为T细胞在淋巴结中开始分化的时候，TAMs全程浸润并且同时分化从而阻碍T细胞杀伤作用。这些发现支持了CD8⁺ CXCL13⁺耗竭T细胞和C1QC⁺ TAMs的高度共浸润不仅在淋巴结中发生更频繁，而且通过淋巴结内的多个起始点进行。

本研究不仅确定了剪切本作为临床结果和转移的预测标志物，还揭示了不同剪切本在空间上的独特分布。我们发现空间中CD74不同剪切本比值的升高可表明CD8⁺CXCL13⁺ 耗竭T细胞和C1QC⁺ TAMs的浸润CD74的两种剪切本的比例与C1QC⁺ TAMs和CD8⁺ CXCL13⁺ 耗竭T细胞的浸润密切相关。通过进一步的分析，我们发现C1QC⁺ TAMs和CD8⁺ CXCL13⁺ 耗竭T细胞之间的相互作用在缺氧条件下会增强。这种相互作用通过MIF-CD74配受体形成，影响了癌症的进展和转移，这也为未来的治疗策略提供了新的思路。使用AlphaFold2进行的结构分析显示，这两种剪切本都具有MHCII类相关的不变链结构域。然而，CD74-201剪切本包含一个额外的甲状腺球蛋白-1型结构域，预计该结构域将改变二级结构和溶剂可及性。因此，我们推测CD74-201可能基于其独特的结构，在T细胞招募方面具有优势。我们还需要进一步探索CD74在转移过程中塑造淋巴结肿瘤微环境的潜在调控机制。如果可以阐明CD74在不同免疫细胞和上皮细胞中的功能，可以为了解其在协调转移空间生态位中的作用提供新的见解。特异性的设计CD74的ASOs药物可能有助于个性化转移诊断、mRNA药物治疗和基于mRNA的分子成像的发展。

协和医学院博士研究生阴荫为本文的第一作者，中国医学科学院刘芝华教授为该文的通讯作者。

原文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202402242

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