高渗透性和滞留效应（EPR effect）是抗肿瘤纳米药物递送的经典理论之一。然而，EPR效应的适用范围、临床有效性是尚未解决的科学问题。现有证据显示，以胰腺癌（PDAC）和三阴性乳腺癌（TNBC）为代表的高基质实体瘤因血管完整性高、渗透性较低，EPR效应相对较弱，不利于纳米药物穿过肿瘤血管生物屏障，高效地进入实体瘤。
国家纳米科学中心孟幻研究员团队在Science Bulletin 2024年第23期发表了题为 “Enhanced transcytosis and retention (ETR) effect”的前瞻性文章，提出了针对弱EPR效应肿瘤类型的全新纳米递送机制，即：增强转胞吞滞留效应（ETR effect）。
该团队的早期工作通过建立KPC转基因模型、PDX病人来源的胰腺癌模型，结合高分辨生物电镜分析，获得了静脉注射纳米载体通过“转胞吞(Transcytosis)”机制进入实体瘤的原位、单颗粒分辨率的可视化证据(J. Clin. Invest.,2017, 127, 2007)，并用于高效药物递送(Nat. Commun., 2020, 11, 4249; Nat. Commun., 2017, 8, 1811; ACS Nano, 2018, 13, 38; Theranostics, 2019, 9, 8018)。美国三院院士、Lasker奖得主Erkki Ruoslahti以《Access granted》为题发表专题评论(J. Clin. Invest. 2017, 127, 1622)。与EPR效应不同，ETR效应不依赖肿瘤血管内皮间隙和渗漏，而是通过能量依存的转胞吞效应突破肿瘤血管内皮屏障，实现纳米载体瘤内富集。需要指出的是，ETR效应的提出并非否定EPR效应，而是旨在结合肿瘤类型、发展阶段、患者个体差异等因素，为纳米药物载体提供更加全面的入瘤机制理论体系（图1a-b）。
图1. EPR效应与ETR效应的示意图。(a) EPR效应的特征是通过内皮细胞（ECs）间隙被动扩散进入肿瘤，而ETR效应是不依赖血管渗漏的跨内皮细胞运输。(b) 利用高分辨透射电镜，可视化证明ETR的转运过程（注：纳米颗粒通过ETR效应进入KPC胰腺癌）。(c) 纳米载体表面修饰、营养调控、靶向设计等方法能够激活ETR效应，有望为弱EPR效应肿瘤类型药物递送提供新思路。
该团队在国际上较早开展纳米颗粒转胞吞研究，已经建立了研究ETR效应的创新方法，如：建立更加贴近癌症患者的动物模型、构建可视化模式载体进行原位高分辨观测、利用流式细胞术和能量阻断模型对ETR效应进行定量测定等。在完善方法学的基础上，团队还提出：可通过纳米载体表面修饰、营养调控、靶向设计等手段激活ETR效应（图1c）。另外，通过寻找生物标志物、建立患者甄别策略，有望实现可预测的纳米药物递送，为“精准医学”在药物递送层面提供了新的维度（图2）。
值得一提的是，基于ETR创新理论，作者还提出了“柔性生物大分子复合载体材料”的材料设计理念，通过纳米表面设计、定向调控传统纳米材料在循环系统中的生物分子吸附行为、生物大分子定向修饰等手段，旨在实现器官（病灶）靶向、优化生物分布及穿越生物屏障等先进功能，实现高效药物递送。
图2. 肿瘤中的精准医学一般是指基因层面的精确，如肿瘤的分子分型和分子靶向策略。本文提出的分子标志物预测入瘤效率则从药物递送的角度为精准医学提供了新的维度，旨在实现高效、低毒的肿瘤纳米治疗。
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