Science Bulletin | 闵军霞/王福俤团队在靶向铁死亡防治脂肪肝领域再获突破

学术   2024-12-20 14:46   北京  

近日,浙江大学闵军霞教授和王福俤教授团队合作研究新成果“Essentiality of SLC7A11-Mediated Nonessential Amino Acids in MASLD”以封面文章发表在Science Bulletin。该研究结果表明,肝脏SLC7A11介导的非必需氨基酸代谢失衡会促进MASLD疾病进展,丝氨酸缺乏导致的铁死亡可成为治疗MASLD的新策略。

该成果提出的SLC7A11介导引发脂肪肝作用机制模式图

代谢功能障碍相关脂肪性肝病(MASLD)已经在全球范围内造成了沉重的健康和经济负担,因此研究其作用机制,开发有效靶点迫在眉睫。非必需氨基酸与代谢性疾病息息相关。SLC7A11是胱氨酸-谷氨酸反向转运体Xc-系统的功能亚基,转入细胞内的胱氨酸被还原成半胱氨酸,半胱氨酸进一步参与合成谷胱甘肽GSH,维持细胞氧化还原稳态,其在代谢功能障碍相关脂肪性肝病中的作用尚未被完全揭示。

通过人类肝脏组织的SLC7A11免疫组化分析,研究人员发现SLC7A11表达量与MASLD的严重程度呈现正相关,但是每组人群间又存在差异,这提示SLC7A11在MASLD发展中的作用可能较为复杂。为了探究其具体功能,研究人员首先比较蛋氨酸胆碱缺乏饲料(MCD)饲喂的Slc7a11全敲(Slc7a11-/-)小鼠和对照小鼠,发现全敲小鼠的肝脏脂质堆积和炎症加重,并且半胱氨酸和GSH/GSSG明显减低。使用铁死亡抑制剂Fer-1可以明显保护脂肪肝进程,提示全敲小鼠通过经典的铁死亡途径促进MASLD发展。

Loss of Slc7a11 in mice exacerbates diet-induce MASLD via ferroptosis

为了进一步探索SLC7A11在MASLD中发挥的作用,研究人员构建了肝脏特异性过表达(Slc7a11-LTG)小鼠。分别在MCD、HFD和Western Diet+CCl4造模后,相比于对照小鼠,Slc7a11-LTG小鼠的MASLD进程加快。另外,利用Pten肝脏特异性敲除小鼠模型也证实这一发现。具体分析来看,过表达Slc7a11后其转运能力增强,肝细胞中胱氨酸增加且谷氨酸减少;但是,半胱氨酸也明显减少,GSH/GSSG降低。这一表型引起了研究人员的格外关注。

Overexpressing Slc7a11 promotes hepatic steatosis in HFD-induced MASLD via ferroptosis.

为了找出Slc7a11“反常”的原因,研究人员利用转录组学和非靶向代谢组学,发现造模后的Slc7a11-LTG小鼠氨基酸代谢通路发生明显改变;进一步通过氨基酸靶向代谢组学和小鼠体外肝原代细胞实验筛选锁定丝氨酸。接下来研究人员探索了丝氨酸如何影响半胱氨酸从而介导铁死亡。以往研究表明半胱氨酸的一个重要来源是丝氨酸通过转硫途径合成。研究人员在体外利用胱硫醚酶(CTH)抑制剂阻断转硫途径、代谢流实验等证明了Slc7a11过表达肝细胞中谷氨酸来源的丝氨酸显著减少,促进铁死亡发生;同时,在小鼠造模实验中,Slc7a11-LTG小鼠补充丝氨酸或者使用铁死亡抑制剂可以减轻脂质过氧化和改善MASLD。这些结果提示丝氨酸减少导致通过转硫途径合成的半胱氨酸减少,从而在造模条件下介导铁死亡。

Glutamate deficiency-induced serine deficiency underlies the progression of MASLD in mice overexpressing Slc7a11.

另外,在多个小鼠模型中,血清丝氨酸/谷氨酸比值明显下降。利用人群队列进行荟萃分析,研究人员发现在MASLD患者中血清丝氨酸明显减少,而血清谷氨酸有上调的趋势。这些都提示血清丝氨酸/谷氨酸比值有作为MASLD生物标志物的潜力。

成果亮点总结


  • 首次报道SLC7A11可介导丝氨酸代谢平衡并调控MASLD发生;
  • 首次揭示肝脏SLC7A11介导的丝氨酸、半胱氨酸和谷氨酸非必需氨基酸的代谢异常是促发MASLD重要机制;
  • 补充丝氨酸阻断铁死亡可望成为治疗MASLD新策略;
  • 血清丝氨酸/谷氨酸比值有望成为诊治MASLD的生物标志物。

浙江大学医学院沈洁博士、谢恩军博士、沈舒颖博士生、宋秭君博士为论文共同第一作者。浙江大学医学院/转化医学研究院闵军霞教授及浙江大学医学院/公共卫生学院王福俤教授为论文共同通讯作者。



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https://doi.org/10.1016/j.scib.2024.09.019


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