转移是一个复杂的过程，涉及原发肿瘤细胞向远处的迁移和侵袭，是癌症相关死亡的主要原因。开发更有效的策略来对抗癌症转移需要了解转移进展的详细机制。氧化应激，被定义为活性氧(ROS)产生和细胞防御系统之间的不平衡，涉及多种病理状况，包括转移。氧化应激通过影响与癌症进展复杂相关的无数信号通路，在促进肿瘤转移中起着关键作用。在这些途径中，最重要的是上皮-间质转化(EMT)的调节，这是一种细胞现象，其特征是上皮特征的丧失和间质特征的获得，从而赋予肿瘤细胞更高的运动性和侵袭性。氧化应激通过激活一整套转录因子(如SNAIL、Slug和TWIST)引发EMT诱导，这些转录因子反过来下调上皮标志物，上调间质标志物。此外，基质金属蛋白酶(MMPs)(一类负责细胞外基质降解的蛋白水解酶)的激活是氧化应激的另一个结果。然而，氧化应激不仅影响蛋白质，还影响脂质、核酸和其他代谢分子。氧化应激参与转移的综合机制在很大程度上仍然是未知的。
近年来，细胞外囊泡(EVs)已成为细胞间通讯的关键介质，并因其参与一系列生理和病理过程，特别是包括肿瘤转移的复杂现象而受到广泛关注。包括外泌体在内的小EVs直径从30到150纳米不等，并被包括癌细胞在内的多种细胞类型积极释放。外泌体通过内体途径形成，其中多泡体(MVBs)与质膜融合，将腔内囊泡(ILVs)作为外泌体释放到细胞外空间。最重要的是，肿瘤源性EVs在转移级联中发挥着至关重要的作用，促进肿瘤细胞与周围微环境之间的无缝通信和相互作用。这些EVs内装载着满载蛋白质、脂质、核酸和其他生物活性分子的货物，这些分子能够转移到受体细胞，从而影响它们的行为和功能。已经证明，EVs通过选择性地将特定蛋白(包括MMPs、CD44v6/C1QBP、整合素和上皮生长因子受体(EGFR))转移到受体细胞，从而增加癌症转移。这些蛋白质信使巧妙地重塑细胞外基质，促进细胞粘附，并刺激血管生成。
OGG1影响SYT7表达介导EVs释放示意图（图源自Journal of Extracellular Vesicles）
此外，原发肿瘤细胞分泌的EVs通过建立支持转移的微环境来协调转移前生态位(PMN)的形成。这些EVs含有改变靶器官微环境的因子。通过致癌蛋白、整合素、信号分子和miRNA等分子的转移，它们促进血管生成、免疫抑制和组织重塑，从而有效地培育了有利于肿瘤细胞定植的有利环境。因此，EVs与肿瘤转移密切相关。揭示EVs分泌的细节对于了解癌症的进展和治疗至关重要。众所周知，EVs的释放受多种生理条件的诱导，如缺氧、辐照和内质网应激，并受多种基因的复杂调控，包括Alix、RAB27A和CD63等重要基因。然而，氧化应激对EVs释放的影响及其具体调控机制尚不清楚。
因此，研究建立了低水平氧化应激促进肺癌细胞转移的模型，并证明在此过程中EVs释放增加。研究了8-氧鸟嘌呤DNA糖基化酶(OGG1)对氧化信号8-氧-7,8-二氢鸟嘌呤(8-oxoG)的响应作为上游事件，从而激活SYT7 (SYT7)基因转录，增加EVs释放并随后促进肿瘤转移的潜在机制。数据显示，OGG1/SYT7轴在氧化应激诱导的肿瘤转移中起重要作用，OGG1的DNA结合抑制剂Th5487可以有效抑制氧化应激诱导的肿瘤转移。综上所述，这些发现证明了氧化信号在复杂的表观遗传调控领域的重要性，并为肺转移性疾病的靶向治疗提供了概念证明。
参考消息：
https://isevjournals.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/jev2.12505
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