阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease, AD）是老年痴呆最常见的类型，全球约60%的痴呆病例与其相关。2024年数据显示，65岁以上阿尔兹海默病患者已达550万，预计到2050年，该数据还将翻倍。![]()
更严峻的是，目前尚无治愈老年痴呆的药物，临床治疗以延缓症状为主。近年来，科学家将目光投向了糖尿病药物——GLP-1受体激动剂（如司美格鲁肽）。这类药物不仅能控糖减重，最新研究更发现，它可能通过多靶点机制降低痴呆风险，甚至延缓疾病进展。
2024年9月，《Alzheimer’s & Dementia》期刊发表了一项重磅研究，基于美国116万2型糖尿病（T2DM）患者的真实世界数据，首次证实：使用司美格鲁肽的患者，AD首次诊断风险较其他降糖药降低40%-70%。这一发现为AD防治提供了全新思路。 阿尔兹海默病的发病机制复杂，但约40%的病例与可干预风险因素相关，包括糖尿病、肥胖、高血压和心血管疾病等。其中，2型糖尿病患者痴呆风险是普通人群的2-3倍。糖尿病患者的胰岛素抵抗，会导致脑内胰岛素信号异常导致β淀粉样蛋白（Aβ）沉积和tau蛋白过度磷酸化；高血糖和肥胖也会引发全身炎症，加剧神经退行性变；此外，糖尿病相关的微血管病变影响脑血流，加速认知衰退。 司美格鲁肽作为GLP-1受体激动剂，已被广泛用于糖尿病降糖和肥胖的治疗。临床前研究表明，它不仅能改善代谢指标，还可穿透血脑屏障，抑制神经炎症、减少Aβ斑块、保护神经元。然而，这些效果能否转化为真实的AD风险降低？此次研究给出了答案。 为规避传统观察性研究的偏倚，团队采用目标试验模拟法（Target Trial Emulation），利用TriNetX平台中美国64家医疗机构的电子健康记录（EHR），筛选出2017年12月至2021年5月期间首次使用降糖药的T2DM患者，排除已有AD诊断者，最终纳入109.4万人。 ![]()
将司美格鲁肽使用者（1.7万人）与7类降糖药（胰岛素、二甲双胍、DPP-4抑制剂等）使用者的阿尔兹海默病发病几率和风险进行了比较。同时研究者通过倾向评分匹配，平衡了年龄、性别、肥胖、共病等50余项基线特征；研究的主要终点为3年内首次AD诊断，次要终点为AD相关药物处方（如多奈哌齐）。 经过3年的随访，该研究的数据分析结果显示，使用司美格鲁肽的糖尿病患者，罹患老年痴呆的风险出现了显著下降。具体结果如下—— 亚组分析结果显示，对于65岁以上的老年人，使用司美格鲁肽后老年痴呆风险的降低趋势与整体结果一致，同样有显著的保护和预防效果；对于不同性别来说，女性使用司美格鲁肽的获益更显著，对比胰岛素使用者，风险降低了78%，而男性则降低了52%。研究结果还发现，无论是否合并肥胖，司美格鲁肽均显著降低了糖尿病患者的痴呆风险（降低幅度40%到70%）。 生存曲线显示，用药后30天内风险曲线开始分离，且随时间推移差异持续扩大，提示司美格鲁肽可能从早期延缓老年痴呆的病理进程。
为何司美格鲁肽能跨界对抗阿尔兹海默病？研究团队结合既往证据，提出以下可能机制： 直接神经保护：该药物能够抑制Aβ沉积，动物实验显示，司美格鲁肽减少脑内Aβ斑块30%-50%； 同时它还能够通过激活小胶质细胞GLP-1受体，下调促炎因子（如IL-6、TNF-α），司美格鲁肽还被证明具有线粒体保护作用，能够增强神经元能量代谢，减少氧化应激损伤。
间接代谢调控：司美格鲁肽更明确的作用则是代谢改善，它能够该是胰岛素抵抗，恢复脑内胰岛素信号，也能够促进Aβ蛋白的清除，同时其高效的减肥作用，也能够减少脂肪组织释放的炎症因子，同时该药物有明确的心血管保护作用，能够协同降血压，改善动脉硬化，也起到了降低痴呆风险的协同作用。
行为干预：司美格鲁肽还可降低酒精依赖、吸烟等行为风险（本研究团队前期成果），这些因素均与AD发病相关。
基于本研究，科学家提出下一步探索方向，将在高风险人群（如糖尿病前期、Aβ阳性携带者）中，验证司美格鲁肽的预防效果；目前还有两项III期试验（EVOKE和EVOKE Plus）正在评估司美格鲁肽对早期AD患者的认知改善作用；研究者还将利用类器官模型或影像学技术，揭示药物对tau蛋白、脑血流等的影响；对于GLP-1激动剂与抗Aβ抗体（如仑卡奈单抗）的协同效应也需要进一步探索研究。 从降糖到护脑，司美格鲁肽的“跨界”之旅揭示了代谢调控与神经退行性疾病的深刻联系。尽管仍需随机对照试验的最终验证，但这项百万级真实世界研究无疑为老年痴呆的防治点燃了新希望。未来，我们或许会看到更多“老药新用”的奇迹——毕竟，科学探索的魅力，正藏于这些意外的发现之中。 Wang W, et al. Associations of semaglutide with first-time diagnosis of Alzheimer’s disease in patients with type 2 diabetes: Target trial emulation using nationwide real-world data in the US. Alzheimer’s & Dementia. 2024;20:8661–8672. doi:10.1002/alz.14313
（注：本文内容基于观察性研究，用药需严格遵循医生指导）
