化学合成通常需要大量的劳动，比如繁琐的试错优化反应条件，化学家在重复性实验任务上投入大量时间，如反应监测和迭代优化。这些活动限制了他们在创新和创造力方面的努力，反过来，抑制了依赖于分子合成的领域的发现和发展的步伐。
有没有一种即插即用、连续流动的化学合成系统，通过硬件、软件和分析的集成组合，减轻了这一挑战。系统软件控制用户选择的试剂和单元操作（反应器和分离器），处理反应分析（高效液相色谱、质谱、振动光谱），并进行自动化优化。
在这里，我们描述了一种集成的、自动化的方法来缓解这些挑战。研究中至关重要的是使用连续流合成。礼来公司（Eli Lilly）的一个团队描述了一种连续生产工艺，以支持一种活性药物成分的1期和2期临床试验。
流动合成在化学发现和发展的早期阶段提供的机会也引起了人们的广泛关注。礼来公司的研究人员证明，批处理过程的自动化可以提高HTE的功效，并加速对潜在生物调节剂库的分析（25）。最近，辉瑞公司的研究人员报道了一种连续流液滴平台，能够为特定反应筛选超过1500种试剂组合，例如Suzuki-Miyaura偶联。
以上所有重要的进展都是针对特定的化学反应和/或目标量身定制的。也就是说，这些系统在设计时没有足够的灵活性来执行一系列不同的反应，而不需要进行某种程度的重新设计或再优化。这个完全集成，易于重新配置的台式系统，能够自动优化各种化学转化。包括组件和泵送机制的化学相容性；开发统一的模块化系统，实现真正的即插即用操作；适当的软件用于系统控制和实时监控（使用既定的分析方法），以实现自动反馈优化；最终，集成到一个单一的、占地面积小的平台中，几乎不需要用户对流动化学的专业知识。
本文介绍的是在实验室规模，自动化和可重构的连续流合成平台中实现这些目标，在单步和多步序列中展示了有机化学家中最广泛使用的几种反应。
图1 Plug-and-play, reconfigurable, continuous-flow chemical synthesis system.
(A) General four-step protocol for using the system. (B) Representative configuration of the components in the system. (C) CAD (computer-aided design) representation of the LED reactor; shown is a view of the end that attaches to a universal bay on the system. See figs. S2, S4, and S5 for details of the fluidic and electrical connections in the universal bay. (D) Schematic representation of the configuration shown in (B) and available modules.
该系统（图1）旨在简化劳动密集型化学实验，其方式类似于气相色谱法和高效液相色谱法（HPLC），只需最少的技术培训即可对样品进行快速自动化分析。为此，我们的目标是开发和集成三个功能：执行合成和纯化的硬件组件，监控反应过程的在线分析技术，以及提供软件控制和监控的用户界面。由此产生的系统将是可重构的，并进行广泛的化学反应。用户将为给定的优化选择合适的分析仪器，基于MATLAB和LabVIEW的用户友好软件将提供对系统和分析仪器的控制。这种设计还将为用户提供三种操作系统的模式：(i)特定反应或反应序列的自动优化；（ii）在用户选择的条件下合成一系列底物，例如，在从优化中获得的条件下研究转化的范围；（iii）或在先前的优化条件下对选定的合成进行放大
目标是化学兼容的即插即用反应组件，它可以在通用平台上快速实现不同的化学转化，提供必要的流体和温度控制，并具有直观的图形用户界面和强大的优化算法。实现即插即用的目标对系统的使用提出了或许是最大的挑战。原则上，人们可以结合商业技术（泵、反应器管、直列分离器等）来进行特定的优化，但这种方法只能在易用性方面提供微小的增强，并且需要很大的占地面积。相反，礼来设计了一个系统，其中只有反应器模块和分离器将由用户在几秒钟内连接，而不需要重新配置泵，管，或其他流动组件。这种多功能性是通过开发通用托架实现的（图1B），这是一种标准化和灵活的界面，可以承载任何类型的特定化学反应所需的反应模块。目前的系统包括五个这样的舱，到目前为止已经开发了六个不同的模块：加热反应器（高达120°C），冷却反应器（至-20°C），基于发光二极管（LED）的光化学反应器，填充床反应器（用于固体支撑试剂和催化催化剂，以及被动混合），基于膜的液-液分离器（通过萃取纯化），和旁路（用于试剂添加在最小体积，混合，或未使用的舱）。每个反应器的体积范围在215至860 μl之间，这取决于所使用的一次性PFA管的内径。除了1号槽连接两个泵外，每个槽由一个M6 Vici泵供气（图1B）。总共，多达六种不同的含有试剂和/或溶剂的溶液可以输送到系统中。整个平台占地面积很小，总体积为0.22立方米[0.61米（宽）× 0.86米（长）× 0.41米（高）]。
为了增加系统的通用性，并使那些只有最少专业知识的人能够直观地使用系统，礼来设计了一个简单的图形界面（图1D，用户界面和自动化方案的详细信息见图1）。S8和S10，以及随附文本)。通过使用两个压力传感器、两个流量计、一个相位传感器、五个基于红外（IR）的温度传感器和两个用于网络远程监控的摄像头，集成了连续的反应监测和对关键反应参数的精确控制，实现了自动化优化。该系统可以使用多种在线分析方法，以实现反应监测和随后的自主优化。尽管HPLC提供了通用性和仪器成本的最佳平衡，但红外光谱（Mettler Toledo ReactIR）、拉曼光谱（Marqmetrix Raman BallProbe）和质谱（带电喷雾电离的建议质谱）也是兼容的。用户界面背后的控制软件不断分析和记录从这些设备接收到的数据。系统可以使用许多优化算法，但我们发现通过分支和拟合的稳定噪声优化[SNOBFIT(29)]算法为单步或多步过程的全局优化提供了一种方便的手段，而不需要理论模型。这种不可知的“黑盒”方法为系统提供了通用性和灵活性，通过围绕最佳条件执行局部优化，同时不断搜索其他更遥远的区域，以确保找到全局（而不是局部）最优。
该系统的性能在C-C和C-N交叉偶联、烯烃化、还原胺化、亲核芳香取代（SNAr）、光氧化还原催化和多步序列的高产实现中得到了证明。图形用户界面使用户能够启动优化、远程监控进度和分析结果。优化程序的后续用户只需要下载一个电子文件，类似于智能手机应用程序，就可以在自己的设备上实现协议。
参考文献：
Reconfigurable system for automated optimization of diverse chemical reactions | Science
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