一、合成生物：开启分子制造新篇章
二、全细胞合成：构建微型 “工厂”
全细胞合成，恰似在微观世界中精心搭建一座精密的 “分子工厂”。在这个神奇的领域里，科学家们以活细胞作为天然的 “生产车间”，巧妙利用细胞内部与生俱来的复杂机制，将其转化为高效合成目标分子的强大引擎。
以大肠杆菌为例，这种常见的微生物在合成生物学领域堪称 “明星员工”。科学家们通过基因编辑技术，对大肠杆菌的基因进行精准改造，使其摇身一变，成为生产胰岛素的 “专业工厂”。原本大肠杆菌并不具备分泌胰岛素的能力，但经过人为的巧妙设计，将人类胰岛素基因成功导入大肠杆菌的基因组中。此后，大肠杆菌便如同接到了精确指令的智能机器人，依照设定好的程序，有条不紊地转录、翻译出胰岛素前体，再经过一系列精细的后续加工步骤，最终生产出与人体自身分泌的胰岛素别无二致的医用胰岛素。这一突破性的成果，不仅大幅降低了胰岛素的生产成本，让更多糖尿病患者能够用上价格亲民的救命药，更是生动诠释了全细胞合成技术在医药领域的巨大潜力与广阔前景。
再看青蒿素的生物合成，同样是全细胞合成的经典之作。青蒿素作为治疗疟疾的特效药物，以往主要依赖从天然青蒿植物中提取，然而这种方式受到植物生长周期长、产量易受环境影响等诸多因素的制约。为了攻克这一难题，科学家们另辟蹊径，将目光投向了微生物细胞。他们深入探究青蒿素的生物合成途径，精准识别出参与其中的关键酶基因，并将这些基因巧妙地导入酵母菌或大肠杆菌等微生物细胞内。这些经过基因改造的微生物细胞，仿佛被赋予了神奇的魔力，在适宜的培养条件下，能够利用简单的碳源和氮源，源源不断地合成青蒿素及其前体物质。如此一来，不仅极大地缩短了青蒿素的生产周期，提高了产量，还为疟疾的大规模防治提供了坚实可靠的药物供应保障。
这些成功案例仅仅是全细胞合成技术在分子制造领域的冰山一角。从生产高附加值的精细化学品，到制备环境友好型的生物燃料，再到打造具有特殊性能的生物材料，全细胞合成技术凭借其独特的优势，正持续拓展着分子制造的边界，为人类创造更多的价值。
三、酶法合成：精准的分子 “工匠”
图片来源：张守祺, 王涛, 孔尧, 邹家胜, 刘元宁, 徐正仁. 天然产物的化学-酶法合成：方法与策略的演进[J]. 合成生物学, 2024, 5(5): 913-940.
与全细胞合成相映生辉的酶法合成，则宛如一位技艺精湛的 “分子工匠”，在体外施展着独特的 “雕琢” 技艺。酶，作为这场分子合成盛宴中的核心 “工匠”，是一类具有神奇催化魔力的特殊蛋白质，能够在温和的反应条件下，以极高的精准度驱动化学反应的进行，将底物分子一步步精心雕琢成目标产物。
以合成母乳低聚糖（HMOs）为例，这是一类结构复杂且具有重要生理功能的糖类分子，对于婴儿的健康成长发挥着不可或缺的作用。传统的化学合成方法往往面临着步骤繁琐、副产物多、立体选择性差等诸多难题，难以满足大规模工业化生产的需求。而酶法合成则凭借其独特的优势脱颖而出，科学家们通过深入研究母乳低聚糖的生物合成途径，精心筛选并优化出一系列具有特定催化活性的酶，如糖苷水解酶、糖基转移酶等。这些酶就如同训练有素的 “工匠团队”，能够精准地识别并作用于特定的糖分子底物，按照预设的 “合成蓝图”，逐步构建出结构复杂多样的母乳低聚糖分子。利用酶法合成技术，不仅能够实现母乳低聚糖的高效制备，还能确保产物具有高度的纯度和正确的立体结构，为婴幼儿配方奶粉的升级提供了强有力的技术支撑，让奶粉更接近母乳的营养标准，助力宝宝健康成长。
再看在制药领域的应用，酶法合成也展现出了巨大的潜力。许多药物分子，尤其是那些具有复杂结构和手性中心的化合物，其化学合成过程往往充满挑战。以抗生素的生产为例，某些抗生素分子的化学结构中含有多个手性中心，对映异构体之间的生物活性可能存在巨大差异，这就要求在合成过程中必须实现高度的立体选择性。酶法合成恰好能够胜任这一艰巨任务，通过使用具有特定立体选择性的酶，如氧化还原酶、转氨酶等，可以精准地控制反应过程，只生成具有所需生物活性的单一异构体，避免了传统化学合成中繁琐的手性拆分步骤，大大提高了药物合成的效率和纯度，为新药研发与生产开辟了新的路径。
这些成功案例充分彰显了酶法合成在分子制造领域的精准与高效。与全细胞合成相比，酶法合成不受细胞内复杂代谢网络的限制，能够更加精准地控制反应进程，避免不必要的副反应发生，对于合成那些结构复杂、纯度要求极高的分子具有显著优势。同时，酶法合成反应条件温和，通常在常温、常压下即可进行，无需高温、高压等极端条件，不仅降低了能源消耗，还减少了对环境的影响，契合当下绿色化学的发展理念。
四、成功案例：理论落地的见证
（一）全细胞合成案例剖析
1. 人造细胞的创举
在全细胞合成的探索历程中，美国 J. Craig Venter 研究所、美国国家标准与技术研究院以及麻省理工学院的科研团队携手创造的人工合成细胞 JCVI-syn3A 堪称一座里程碑。回首过往，2010 年，该团队率先打造出人类历史上首个人工合成基因组细胞 JCVI-syn1.0，这一开创性成果耗费了 20 多名科研人员近 15 年的心血，期间研发的新技术、新工具为后续研究奠定了坚实基础。此后，科学家们持续发力，不断简化细胞基因成分，直至 2016 年，最简细胞 JNCI-syn3.0 问世，其基因组仅含 473 个基因，却依然能维持基本生命活动与自我复制。然而，JNCI-syn3.0 在生长分裂时存在缺陷，子代细胞形状、大小各异。为攻克这一难题，科研团队开启了长达 5 年的艰苦钻研，通过系统添加、删除基因构建数十种变异株，结合精心设计的微流控恒温装置观察细胞生长分裂，最终精准识别出 7 个关键基因，将其添加到 JNCI-syn3.0 中，成功孕育出 JCVI-syn3A。这一新型细胞能够如同天然细胞般正常生长分裂，不仅为深入探究生命奥秘提供了绝佳模型，更在药物研发、生物制造等领域展现出巨大潜力，有望成为生产药物、食物和燃料的 “迷你工厂”，推动相关产业的革命性发展。
2. 淀粉合成的变革
在中国，中国科学院天津工业生物技术研究所马延和团队完成的人工合成淀粉项目同样惊艳世界。长期以来，淀粉主要依赖玉米等农作物通过自然光合作用固定二氧化碳生产，其合成过程涉及 60 余步复杂代谢反应与精细生理调控，理论能量转化效率仅约 2%，且农作物种植周期长，需耗费大量土地、淡水及农业生产资料。面对这些挑战，马延和团队自 2015 年起奋勇攻坚，联合中科院大连化学物理研究所，创新采用类似 “搭积木” 的策略，设计出全新的 11 步反应非自然二氧化碳固定与人工合成淀粉途径。他们先是运用化学催化剂，在高密度氢能助力下将高浓度二氧化碳还原为碳一化合物，接着精心设计构建碳一聚合新酶，依循化学聚糖反应原理聚合成碳三化合物，而后通过生物途径优化升级，逐步合成直链和支链淀粉。这一人工合成淀粉途径的速率高达玉米淀粉合成速率的 8.5 倍，按现有技术参数估算，理论上 1 立方米生物反应器的年产淀粉量相当于 5 亩土地玉米种植的淀粉产量。该成果不仅为淀粉生产从传统农业种植迈向工业车间制造开辟了全新道路，还为二氧化碳原料合成复杂分子勾勒出新蓝图，对未来农业、粮食安全及全球生物制造产业的发展影响深远，是当之无愧的 “从 0 到 1” 原创性突破。
（二）酶法合成案例精选
1. 透明质酸的酶法突破
在酶法合成领域，以色列的 Enzymit 公司成绩斐然，成功实现了透明质酸的酶法生物生产，引发行业广泛关注。透明质酸作为一种广泛存在于皮肤、关节、结缔组织和神经组织中的天然生物聚合物，在美容护肤、眼科医疗、伤口愈合及风湿病治疗等诸多领域应用广泛。以往，透明质酸的提取主要依赖动物组织提取法、微生物发酵法及化学合成法，然而这些传统方法各有弊端，动物组织提取法分离过程繁杂、提取率低，化学合成法所得产品纯度欠佳，微生物发酵法虽能按需设定分子量大小，但也存在工艺复杂、成本较高等问题。
Enzymit 公司另辟蹊径，依托先进的人工智能技术设计并创造出新型酶，其专有酶设计平台融合先进计算与深度学习算法，结合精密实验工具，为无细胞酶制造量身打造高效且经济的解决方案。这些新型酶具备耐高温特性，可在生产周期中循环使用，极大地优化了生产流程。通过酶法生物生产，公司能够精准调控透明质酸的分子量范围，从低到高满足不同应用场景需求，且无细胞制造工艺显著降低了传统生产方式的复杂性、时间成本与资金成本，为透明质酸的大规模、高品质生产注入强大动力，推动其在更多领域广泛应用，造福人类健康与美丽事业。
2. 有机硒化物的创新合成
山东大学李盛英教授团队在有机硒化物的酶法合成研究中取得了重大原创性突破，为药物研发领域开辟了崭新天地。硒与硫同属硫属元素，化学性质相近，但有机硒化物相较于有机硫化物，在改善氧化还原性、优化药物构象、调节药物代谢、提升生物利用度以及抵抗耐药性等方面优势显著，近年来逐渐成为药物研发的热门方向。然而，天然有机硒化物稀缺，手性硒化物的化学合成更是困难重重，尤其是通过酶催化构筑 “碳 - 硒键” 的有效手段长期匮乏，严重制约了有机硒化物的创制开发。
李盛英教授团队独辟蹊径，开创性地提出 “元素工程” 策略，基于自然界硫载体蛋白催化系统的化学原理，巧妙利用硒和硫物理化学性质的异同，成功将天然有机硫化物生物合成系统改造为有机硒化物合成系统。团队通过蛋白异源表达纯化，精心获取半胱氨酸、维生素 B1、创新霉素生物合成途径相关的 19 个酶蛋白，深入探究验证能否将 “硫载体蛋白” 转换为 “硒载体蛋白”，并对反应条件进行精细优化。最终，通过体外多酶级联催化反应，首次实现了硒代半胱氨酸、硒代维生素 B1 和硒代创新霉素衍生物的酶法合成，为手性有机硒化物的创制提供了全新且具普适性的生物催化方案。这一突破性研究不仅填补了有机硒化物酶法合成的技术空白，更为运用生物催化系统创制更多含生命稀有元素乃至非生命元素化合物点亮了希望之光，有望催生出更多创新药物，为人类健康保驾护航。
五、二者比较：各有所长的合成路径
全细胞合成与酶法合成这两种分子制造的强大 “武器”，虽然都在合成生物学领域发光发热，但它们的作用方式却有着显著的差异，恰似两位风格迥异的 “工匠”，各自擅长不同类型的 “分子雕琢”。
从合成环境来看，全细胞合成依托于活细胞内部复杂而有序的生理环境，犹如一座精密的微型工厂，细胞内众多的细胞器、酶系以及代谢途径相互协作，为目标分子的合成提供了全方位的支持。然而，这种方式也意味着要受到细胞自身生理特性的诸多限制，例如细胞的生长周期、代谢调控机制以及对环境因素的敏感性等。一旦细胞所处的环境发生变化，如温度、营养物质浓度、渗透压等偏离适宜范围，就可能影响细胞的正常生长与代谢，进而干扰目标分子的合成效率与质量。与之相比，酶法合成则像是在体外搭建的一个灵活的 “分子工坊”，摆脱了细胞整体生理环境的束缚。酶作为核心催化剂，只需在适宜的缓冲体系、温度、pH 值等相对简单且易于控制的条件下，就能精准地驱动化学反应。这使得酶法合成能够更加灵活地根据目标分子的需求，精细调整反应条件，避免了细胞内复杂因素带来的不确定性。
在反应精准度与底物选择性方面，酶法合成凭借酶分子独特的活性中心结构，展现出了极高的精准度，如同一位目光如炬的 “狙击手”，能够精准识别并结合特定结构的底物分子，催化特定的化学反应，严格按照预设的反应路径进行，极少产生副产物，确保了产物的高纯度与特定结构的精准构建。例如在合成某些具有手性中心的药物分子时，酶可以凭借其高度的立体选择性，只生成具有生物活性的单一异构体，避免了传统化学合成中繁琐且低效的手性拆分步骤。而全细胞合成由于细胞内代谢网络的复杂性，如同一个庞大而繁忙的 “综合加工厂”，众多的代谢途径相互交织，底物在细胞内可能会参与多种代谢反应，虽然细胞自身具备一定的调控机制，但相较于酶法合成，其反应精准度和底物选择性相对较低，更容易产生一些不必要的副产物。不过，正是这种代谢网络的复杂性，也赋予了全细胞合成一定的优势，使其能够利用相对简单廉价的底物，通过一系列的代谢转化，合成出结构较为复杂的目标分子。
成本效益也是衡量这两种合成方式的重要指标。全细胞合成在大规模生产一些相对简单、市场需求量大的分子时，往往能够展现出显著的成本优势。以常见的工业发酵生产氨基酸为例，利用经过基因工程改造的微生物细胞，能够以低成本的糖类、氮源等为原料，通过大规模的发酵罐培养，实现氨基酸的高效生产。这是因为细胞可以利用自身的代谢系统，持续不断地将原料转化为目标产物，随着生产规模的扩大，单位产品的成本能够得到有效分摊。然而，对于一些高附加值、结构复杂、纯度要求极高的分子，全细胞合成可能需要投入更多的成本用于细胞培养条件的优化、杂质的分离纯化等环节。此时，酶法合成则可能更具经济性，尽管酶的制备与筛选本身需要一定的成本投入，但由于其高效的催化效率、精准的反应控制以及相对简单的后处理过程，能够在合成高纯度、高附加值产品时减少原料浪费、降低能耗，从而在长期运营中降低总成本。
综合来看，全细胞合成与酶法合成并非相互替代的关系，而是相辅相成、互为补充。在实际的分子研发与生产过程中，科研人员需要依据目标分子的特性、生产规模、成本预算以及对产品纯度和结构的要求等多方面因素，审慎权衡，巧妙选择或组合运用这两种合成策略，方能充分发挥它们的优势，实现分子制造的最优解，推动合成生物学在各个领域的广泛应用与深入发展。
六、未来展望：无限可能的前沿领域
展望未来，合成生物学在分子研发领域的前景宛如浩瀚星辰，充满了无限的可能。随着技术的不断突破与创新，全细胞合成与酶法合成这两把 “利剑” 将更加锋利，为人类创造更多的奇迹。
在医药领域，我们有理由期待更加个性化、精准化的药物治疗方案成为现实。借助合成生物学技术，科学家们能够依据患者独特的基因信息，量身定制出疗效最佳、副作用最小的药物。想象一下，未来的癌症治疗不再是 “一刀切” 的传统模式，而是通过对癌细胞的深入剖析，设计出专门针对癌细胞特定靶点的 “智能药物”，这些药物能够像精准制导的导弹一样，直击癌细胞的要害，同时最大限度地保护正常细胞免受损伤，为患者带来更多的生存希望与更高的生活质量。
化工领域同样将迎来一场绿色革命。生物基材料将逐步取代传统的石油基材料，成为主流。可降解塑料、生物燃料等绿色产品将广泛应用于日常生活的方方面面，有效缓解环境污染问题，助力人类迈向可持续发展的美好未来。或许在不久的将来，我们手中的塑料制品都将源自可再生的生物资源，使用后能够迅速自然降解，不再给地球留下难以消除的 “白色垃圾”；汽车的燃料也将更多地来自高效清洁的生物能源，大幅减少碳排放，让蓝天白云成为常态。
食品领域也将焕然一新，人造肉、人造奶等新型食品将更加贴近天然食品的品质与口感，满足人们日益增长的营养需求，同时减轻传统畜牧业对环境的压力。我们可以预见，在未来的餐桌上，人造肉汉堡不仅在外观、口感上与传统牛肉汉堡毫无二致，而且富含更多的优质蛋白与营养成分，其生产过程却无需占用大量的土地、水资源，也不会产生过多的温室气体排放，真正实现美味与环保的完美融合。
当然，合成生物学在分子研发的道路上仍面临着诸多挑战，如技术瓶颈、伦理考量、监管难题等。但正如历史上的每一次科技变革一样，困难只会激发人类的智慧与勇气，促使我们砥砺前行。
让我们共同期待合成生物学在分子研发领域绽放更加绚烂的光彩，为人类社会的进步书写更加辉煌的篇章。希望广大读者持续关注这一前沿领域，一同见证科技改变世界的神奇力量。
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