[达勒]
蛋白质拼图
蛋白质是生物学的主力军。他们建造、运输、催化和防御。难怪科学家们对它们着迷。自然多样性令人印象深刻，但当我们能设计出更好的物种时，为什么还要满足于进化所提供的呢？进入从头蛋白质——经过工程改造的人工分子，可以应对天然蛋白质无法应对的挑战。想想药物递送系统、病毒猎人或绿色化学的酶催化剂。
但设计蛋白质并不像将氨基酸扔进搅拌机那么简单。它们的功能完全取决于它们的结构，即它们如何折叠成由氨基酸序列决定的复杂 3D 形状。直到最近，预测这些形状还是一项艰巨的任务，需要多年的艰苦实验。然后 AlphaFold2 出现了，以其以近乎完美的准确性预测蛋白质结构的不可思议的能力颠覆了该领域。
AlphaFold2 背后的策划者 DeepMind 的 Demis Hassabis 和 John Jumper 与从头蛋白质设计的先驱 David Baker 分享了今年的诺贝尔奖。他们的共同努力为分子工程的新时代奠定了基础。
一种大胆的新方法
在此基础上，由 Hendrik Dietz（慕尼黑工业大学）和 Sergey Ovchinnikov（麻省理工学院）领导的国际团队开发了一种新颖的蛋白质设计方法，具有无与伦比的精度。他们的方法最近发表在《科学》杂志上，将 AlphaFold2 的预测能力与一种称为梯度下降的数学优化技术相结合。这是尖端 AI 和老式问题解决方式的结合。
对于外行来说，坡度下降就像徒步旅行者找到最快的下坡路径，到达优化之谷。应用于蛋白质，它将新设计的蛋白质（由 AlphaFold2 预测）的结构与所需的靶结构进行比较。该算法迭代调整氨基酸序列，逐渐接近完美拟合。
事情变得有趣了：团队并没有将他们的设计限制在物理上可能的范围内——至少在最初没有。相反，它们允许所有潜在的氨基酸组合虚拟重叠，从而产生可能性的概率汤。这是一种大胆的方法，类似于无界限的头脑风暴。只有在后来，他们才会将这个混乱的开始提炼成一个可行的序列，可以在实验室中合成。
从虚拟到现实
对任何蛋白质设计的真正测试都不是计算机模拟;它在实验室里。蛋白质的行为是否如预期的那样？它能执行所需的功能吗？Dietz 的团队直面这些问题，虚拟设计了 100 多种蛋白质，在实验室中合成它们，并对其进行了严格的测试。
结果简直是壮观的。“我们能够证明，我们设计的结构与实际产生的结构非常接近，”该研究的第一作者 Christopher Frank 说。这些分子也不是微小的分子。该团队创造了长达 1,000 个氨基酸的蛋白质，逐渐进入抗体等复杂天然蛋白质的领域。
为什么这很重要？对于这种大小的蛋白质，研究人员可以开始将多种功能整合到单个分子中。想象一下，一种设计蛋白可以识别病原体、中和它们并向免疫系统发出信号——所有这些都在一个包装中。潜在应用涵盖医学、诊断甚至绿色化学。
更大的图景
这不仅仅是制造很酷的蛋白质。这是关于改变我们处理生物学的方式。我们不是观察自然和修补边缘，而是掌握了主导权，在分子水平上设计生命。从治愈疾病到建立可持续的生物经济，其影响是巨大的。
当然，仍有工作要做。AI 只能带我们走这么远，而且总是有不可预测的生物学混乱需要应对。但是，有了 AlphaFold2 等工具和梯度下降等方法，完全定制、高性能蛋白质的梦想不再是一个遥远的目标。它就在这里，它正在改变游戏规则。
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