背景介绍
神经系统和免疫系统虽然在结构和功能上存在显著差异，却均在监控和响应外界伤害性刺激以维持机体稳态方面发挥着保护作用。神经系统通过调节感觉和运动来帮助机体避免潜在的伤害或感染，而免疫系统则通过识别和清除病原体，提供重要的抵抗和修复机制。神经免疫学方兴未艾，研究神经系统和免疫系统之间的交互作用，是当前国际上重要的研究领域【1】。近年，中枢神经与免疫的交互调控已有诸多报道，然而，受限于研究手段等因素，科学家对外周神经与免疫之间的交互调控的了解相对较少。
外周感觉神经负责监测内外环境，调节宿主的防御机制。痛觉感受神经（Nociceptor）是一类特化的外周感觉神经，作为机体早期预警系统，可通过调控多种组织脏器功能实现机体保护【2，3】。痛觉感受神经高表达TRPV1通道，起源于背根神经节（Dorsal root ganglion, DRG）和迷走神经节，是一种传递疼痛感以响应伤害性刺激（高温、酸性环境、炎症因子以及辣椒素等）的传入神经元（2021年获得诺贝尔生理学或医学奖）。近期研究表明，痛觉感受神经通过局部释放神经肽向免疫细胞传递信号，调节炎症反应【4】。然而，痛觉感受神经在B细胞反应和体液免疫中的潜在功能，尚不清楚。
体液免疫在抵抗病原体入侵中发挥关键作用，疫苗接种的保护效果依赖于体液免疫生成的抗体。抗体是B细胞受抗原刺激后形成生发中心（Germinal center, GC）进而分化成浆细胞后产生的【5，6】。生发中心反应失调亦是系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病的关键致病机制之一。脾脏作为机体最大的次级淋巴器官，负责收集血液中的抗原，是体液免疫反应的核心枢纽。然而，脾脏内感觉神经的分布及其功能至今尚未明确。
研究成果
2024年5月20日，军事科学院军事医学研究院的李慧艳研究员团队、张宇程副研究员团队以及周涛研究员团队合作在Cell杂志上在线发表了题为《Innervation of nociceptor neurons in the spleen promotes germinal center responses and humoral immunity》的研究论文。该研究首次揭示了痛觉感受神经纤维在脾脏的空间分布，并鉴定到一条背根神经节-脾脏之间的感觉神经连接环路，激活此通路可大大增强体液免疫和宿主防御病毒能力。该项成果不仅加深了对外周神经与体液免疫交互调控的理解，也为B细胞介导的自身免疫性疾病治疗开辟了全新路径。
首先，研究者采用优化后的组织透明化方法和三维成像技术，发现脾脏中存在丰富的痛觉感受神经纤维，且沿着血管分布。
接下来，作者通过病毒示踪结合免疫荧光标记，确定了脾脏的痛觉感受神经主要来源于左侧（脾脏同侧）胸椎第8–13背根神经节。在痛觉感受神经废除的小鼠中，GC反应和抗体生成明显减弱。而特异性激活左侧胸椎第8–13背根神经节的痛觉感受神经，则显著提高了小鼠GC反应和抗体生成水平。
进一步研究表明，抗原入侵机体时，脾脏中累积的炎症因子PGE2可以激活痛觉感受神经并释放神经肽CGRP。机制研究发现，CGRP通过作用于B细胞上的CALCRL/RAMP1受体调控GC反应和抗体生成。由于辛辣食物含有痛觉感受神经的天然激动剂—辣椒素，研究者发现，辣椒素喂食可特异激活小鼠的痛觉神经，进而提高脾脏GC反应和抗体生成水平，最终增强对流感病毒感染的抵抗能力。
综上所述，该研究丰富了外周神经尤其是痛觉感受器在获得性免疫中的调控功能，更为研究神经免疫互作的机制做出了重要贡献。同时，本研究也提供了靶向痛觉神经、靶向CGRP神经肽及其受体以治疗B细胞异常激活的自身免疫性疾病的治疗新思路。
军事科学院军事医学研究院李慧艳研究员，张宇程副研究员（现为金凤实验室副研究员）和周涛研究员为文章的共同通讯作者。军事科学院军事医学研究院副研究员吴敏，清华大学-军事科学院联合培养博士研究生宋广平，军事科学院军事医学研究院博士研究生李佳凝以及助理研究员宋增庆为文章的共同第一作者。
蔡司专家点评
脾脏是唯一位于血道上的淋巴器官，也是一个高度血管化的免疫器官。外周神经如何对其进行调控，是最近几年神经免疫学的一个研究热点，出现了不少重要的研究成果。该研究中的难点之一在于如何精确揭示脾脏中痛觉神经元和血管的三维分布关系以及与B细胞直接的靶向联系。为此，研究者采用了蔡司Lightsheet Z.1激光片层扫描显微系统（查看更多）和蔡司LSM 980激光共聚焦显微成像系统（查看更多）共同完成脾组织血管神经三维分布和显微结构的表征，得到了令人赞叹的结果。
无独有偶，今年一月份中国科学技术大学的一个研究团队发表在Nature Neuroscience的一篇文章，也揭示了不同疼痛状态下大脑对脾脏差别化的神经免疫调控的机制，在这项研究中，蔡司LSM 980激光共聚焦显微成像系统优异的成像性能同样发挥了重要的作用。
另一方面，如果该研究能够进一步采用光电联用的方法验证痛觉神经元和B细胞相互作用的超微结构基础，那必将为这项改写教科书的重要发现提供更加完美的证据。
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