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无心插柳柳成荫。
TCE双抗出海在近期迎来“爆红”，被MNC买家们重点青睐和押注的方向，不是过去研发者们重点突破的肿瘤方向，而是在自免领域。
今年8月以来，国内Biotech分别完成了有关于四项与自免方向有关的TCE双抗BD交易，包括嘉和生物（CD3/CD20双抗）、岸迈生物（BCMA/CD3双抗）的Newco交易，还有就是同润生物和默沙东达成CD3/CD19双抗的巨额交易，以及GSK收购恩沐生物的CD3/CD19/CD20三抗CMG1A46的最新合作。其中诞生了在国内Biotech出海史上两项价值巨大的交易，同润生物和默沙东的合作首付款为7亿美金，仅次于BMS与百利天恒关于双抗ADC的合作；而GSK与恩沐生物的交易首付款为3亿美元，在过去国内众多BD交易中可算是第一梯队的水准。
在“美元攻势”指明MNC喜好之下，我想下一个国产创新药赔率最高的出海机会呼之欲出。自免疾病可分为两种类型，一种是T细胞介导的免疫反应，其特征是免疫反应过度并攻击自身组织；另一种是B细胞介导的免疫反应，B细胞会产生自身抗体来介导免疫反应。而B细胞介导的自免疾病，最典型的是弥漫性结缔组织病（包括类风湿关节炎、干燥综合征等），其次也有分散在不同学科的适应症（重症肌无力、多发性硬化、天疱疮和溶血性贫血等）。基于这类自免疾病发病基础是产生自身抗体的自身反应性B细胞，B细胞耗竭疗法（BCDT）应运而生，其通过一定手段来清除B细胞从而减弱自身免疫来达到治疗目的，已经在单抗、CAR-T分子层面展现出了巨大潜力。在BCDT策略上，如何选择B细胞清除药物靶标就显得比较关键。B细胞在骨髓中发育，成熟后进入外周血，其依次明确的表面抗原和DNA重排情况可分为：祖B细胞、前B细胞、未成熟B细胞、过渡B细胞、初始B细胞、记忆细胞、原浆细胞和浆细胞等。其中，B细胞表面抗原包括CD19、CD20、CD38、CD138等，值得注意的是由于CD19在B细胞全生命周期表达、CD20在祖B细胞和浆细胞不表达，这两大靶点成为热门的研究目标。（图源：医药速览）
从理论上来看，对比针对B细胞清除药物靶标的单抗来说，TCE双抗一端定位各种B细胞，另外一端连接T细胞的CD3表位，有望更深度、更持久的清除B细胞，达到持续治疗B细胞介导的自免疾病。目前，已经有成熟药物在早期临床中初步验证了CD3双抗对于自免疾病的疗效。2024年4月Georg Schett在《Nature Medicine》期刊发表的论文显示，在6名严重多重耐药的类风湿性关节炎患者（RA）研究中，使用了非常低剂量的安进CD19/CD3双抗Blinatumomab对患者进行治疗，结果显示：Blinatumomab的治疗成功使得患者B细胞耗竭且伴随T细胞数量减少，患者临床疾病活动迅速下降且滑膜病变得到改善（B细胞和浆细胞大量存在于发炎的滑膜），并降低了自身抗体水平（自身抗体与RA患者严重疾病进展有关）；研究中安全性良好，未出现CRS（细胞因子风暴）。除了Blinatumomab之外，2024年9月新英格兰医学杂志（NEJM）刊登了两篇强生Teclistamab（CD3/BCMA双抗）治疗自身免疫疾病的文章，其中一项研究展示了Blinatumomab治疗使得一名拥有6年病史、多款药物经治未出现显著缓解的系统性红斑狼疮（SLE）患者实现了完全缓解；另一项研究，Teclistamab对4位5种以上免疫抑制剂耐药的自免患者进行治疗，包括系统性硬化症、原发性干燥综合征、特发性炎性肌病以及RA患者，所有患者均取得积极疗效。（图源：NEJM）
TCE双抗在自免疾病展现出的潜力，对于近年因自免疾病再次热门起来的CAR-T和细胞治疗遭受较大竞争压力（目前美国已提交了35项SLE细胞疗法的IND，中国正在开发用于治疗自免疾病的CAR-T产品管线已有几十款）。
相比CAR-T疗法患者治疗前需清淋、等待制造过程并进行回输后观察，TCE双抗作为非个性化的通用药物，且可以制作成皮下注射剂型，患者依从性更佳。恩沐生物一个自免适应症都还没进入临床的三抗CMG1A46，为什么值得3亿美元的首付款？答案可能是基于CMG1A46定位于更新一代的TCE多抗，对于现有的TCE双抗有着潜在“降维打击”的能力，这从其在几年前在ASH大会上公布的临床前数据就可见一斑。
据医药观澜报道的数据显示，CMG1A46针对非霍奇金淋巴瘤（DLBCL）临床前数据具备几个显著的特征：1）高亲和力：CMG1A46与肿瘤细胞表面的CD19和CD20具有很高的亲和力（即便是CD20痕量表达的DLBCL），同理这意味着其对CD19、CD20表达的B细胞可能存在很强的耗竭能力；
2）疗效&安全性初探：相对传统的CD3/CD20，CMG1A46在临床前数据展出更强的肿瘤抑制活性；更值得注意的是，CMG1A46的剂量是传统CD3/CD20双抗的6倍，安全性风险却未有明显增加；3）半衰期：据报道，高亲和力的CD3双抗往往会导致较短的血清半衰期，而CMG1A46在食蟹猴的药代动力学研究表明，1mpk给药时CMG1A46在血清中的半衰期超过70小时。
（图：诺华类似的CD3/CD19/CD20三抗）
另外，获得默沙东青睐、以7亿美元首付款授出全球权益的同润生物CD3/CD19双抗CN201同样值得关注。CN201的发现基于药明生物的WuXibody双抗平台，据介绍，该平台特点在于几乎可利用所有抗体序列构建双抗，同时可灵活构建各种不同的价数的双抗，并可降低管线的免疫原性风险和延长在人体内半衰期。更值得注意的是，CN201在ASCO大会公布急性B淋巴细胞白血病一期临床数据显示：51位患者中有7位接受高剂量治疗，其中有6位完全应答（CR）；安全性方面，所有患者中只有2位患者出现3级CRS，并未出现4级CRS事件。据上述早期中型样本量临床看，相信默沙东花大价钱收购CN201很大程度基于其疗效和安全性的平衡，在具备强大的B细胞耗竭能力的同时保证长期治疗的安全性，这在大部分自免疾病中非常重要。目前，全球范围内有超过20款TCE双抗开展了自免领域适应症探索，靶点选择集中在CD3/CD19、CD3/CD20、CD3/BCMA，大部分处于临床一期及临床前的阶段。（图源：禾开生物）
海外研发进度靠前、以自免TCE多抗为核心管线的Biotech包括Cullinan Therapeutics、IGM Biosciences、Xencor等。IGM Biosciences以构建多个CD3双抗的IgM平台而崭露头角，2年前与赛诺菲达成3个肿瘤学靶点和3个免疫学靶点的管线合作，后调整方向专注在自免领域。目前，公司进度最快的管线是CD20/CD3双抗Imvotamab，在SLE、RA等适应症上开展一期临床。尽管Imvotamab自免适应症临床数据尚未读出，但早期基于近100名非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者的数据，imvotamab展现出良好的安全性（所有剂量组CRS发生率为15%），并在结合和杀死低CD20表达细胞方面显示出优越的效力。Cullinan Therapeutics同样是海外市场备受关注的Biotech，其CD19/CD3双抗CLN-978早前刚刚进入临床阶段，成为首个FDA批准自免适应症IND的CD19 T细胞衔接器。CLN-978的设计具备一定的特点，其经工程改造可实现与CD19的极高亲和力结合（即便是CD19表达量极低的B细胞），另外其还含有一个与人血清白蛋白结合的单结构域抗体，以延长血清半衰期。在CLN-978过去已有的一期DLBCL临床中，3名患者每周接受30mg皮下注射，在首次给药后96小时内2名具有可检测基线B细胞的患者外周B细胞分别减少了93%和98%，而两名肿瘤体积较大的患者在首次给药后出现了一级CRS事件。不难看出，CLN-978具备强劲的B细胞耗竭潜力，同时安全性未来需要在SLE临床中进一步观察。神州细胞的SCTB35已经进入临床阶段，其为国内首款皮下注射CD20/CD3双抗，首个推进适应症为DLBCL，在今年9月国内获批了B细胞介导的自身免疫性疾病临床。其余国产TCE双抗均处于较早阶段，包括恒瑞医药、德琪医药、和铂医药、亿帆医药等均有布局。
结语：以长效自免单抗为核心管线的Biotech在海外的估值正在水涨船高，而TCE双抗作为能够更深度、更持续清除B细胞的新一代疗法，在未来的自免治疗格局上显然有机会占有一席之地，而最终决定性的因素，便是看哪家MNC或者Biotech能够做出一个类达必妥的安全性、有效性兼顾的出色产品。
