当ADC出海被按下“延缓”键

科技   2025-01-09 19:31   上海  

氨基观察-创新药组原创出品

作者 | 武月

过去一年,出海浪潮继续。


包括license out、并购在内的交易达到116笔,同比增长90%,交易总额超600亿美元。


浪潮之下也有暗流。当转让数量全球第一之后,2024年的ADC出海似乎被按下了暂停键。相比2023年,交易数量持平、重磅项目大幅缩水,总金额直线下降,取而代之的则是GLP-1、双抗/三抗等热度和关注度的明显上升。


ADC之于大药企的战略意义,无须多言;国产ADC的实力也得到了充分的验证和认可。而当大药企们蜂拥而至,来国内市场淘金,并筛过一遍又一遍之后,2024年的ADC,开始陷入集中式BD爆发过后的CD冷却期。


在这背后,除了大药企大都在过去两年完成了各自的产品管线布局,根源还在于,下一代ADC尚处验证阶段。


从血液瘤到实体瘤,从HER2到B7-H3、EGFR、ROR1、MSLN靶点等,尽管现在数据还相对早期,不确定性仍较高,但在勇敢者的探索下,国产ADC势必会走向更广阔的天地。


当然,对于所有参与者来说,广阔的天地亦意味着,还有很长的路要走。成功也终究只是小概率游戏,节点也无法预知。


不过,机会与希望永远存在。生物科技的本质,是新技术带来的指数增长机会,这种机会并不是时刻都有,但每次你觉得没创新的时候,很多创新就来了,BD也会随之而来。


/ 01 /

按下暂停键


过去几年,创新药出海持续爆发。


从对外授权数量来看,继2020年元年后,2021年、2022年分别完成43笔、51笔license out交易。到了2023年,进一步增长至61笔,同比增长10笔,披露的总金额超300亿美元。


这其中,ADC功不可没。ADC是国产创新BD交易最多的领域,共13笔交易,占比接近1/4,总金额达213亿美元,占比超70%。



可以说,在出海这条路上,ADC一枝独秀,并创造了多笔重磅交易,交易总额超10亿美元的项目,ADC占比超60%。转让方主角既有映恩生物、礼新医药、百力司康这样的biotech,也有石药集团、翰森制药这样的大药企。

年底,百利天恒更是横空出世。其将双抗ADC药物BL-B01D1的海外开发和商业化权益授予百时美施贵宝,交易首付款8亿美元,总交易金额最高可达84亿美元。

高达8亿美元的首付款,不仅创下国内创新药license out交易的首付款纪录,也一举刷新了全球ADC单药交易总价的纪录。

ADC从2023年头火到了年尾,百利天恒更是增添了一把火。

然而,当2024年,创新药出海数量再次创下新高之际,ADC交易热潮却暂时放缓。过去一年,包括license out、并购在内的交易达到116笔,同比增长90%,交易总额超600亿美元。

其中,ADC交易仅14笔,同比仅新增1笔。尽管诞生了首家被收购的ADC药企,Genmab以18亿美元的高价并购普方生物,但是披露的总交易金额仅108亿美元。


总金额远不及2023年,重磅项目也大幅缩水,取而代之的则是GLP-1、双抗/三抗等热度和关注度的明显上升。

比如针对B细胞等相关靶点的自免双抗领域,再比如针对PD1或PDL1靶点的抗肿瘤双抗领域,9月宜明昂科刚刚授权了PDL1/VEGF双抗,随后BioNTech为了PDL1/VEGF双抗以8亿美元收购普米斯,默沙东以5.88亿美元首付款引进了礼新的PD1/VEGF双抗。

那么,回到过去几年一直处于聚光灯中央ADC领域来说,2024年出海降温背后,到底发生了什么?


/ 02 /

淘货越来越细的大药企


某种程度上,海外药企BD也偏好于扎堆。即,一个潜在靶点被验证或者被挖掘,其他药企迅速涌入。

这呈现的一个结果就是,不差钱的大药企在短期内开展“集中”BD或并购,同时大药企对中国创新药资产的筛选变得越来越细致深入,能够成功出海的新药,基本在各自细分赛道中研发进度靠前,疗效安全性具备竞争优势。

比如百利天恒天价授权给BMS的EGFR/HER3双抗ADC基本是独一份,研发进度全球最为靠前。再比如2023年GSK先后两个月以15.7亿美元、15.25亿美元的总价,引进翰森制药的B7-H4 ADC药物HS-20089和B7-H3 ADC药物HS-20093。

看中的就是其在相关靶点领域的领先位置。B7-H3靶点全球进入临床阶段药物共9款,HS-20093处于二期临床,进度全球第二;进入临床阶段的B7-H4 ADC仅4款,HS-20089进度全球第一。

除了快,大药企看中的也不再只是前两年的热门明星靶点,HER2、TROP2、Claudin 18.2等,而是转而寻找那些小众潜力靶点。

这在2023年的浪潮中已经有所显现,进入2024年,更是如此。据氨基君统计,除了交易涉及ADC技术平台及未披露靶点的项目,其余均为潜力靶点,比如MSLN、c-MET、PTK7,以及2024年末、2025年初的DLL3 ADC。

根据Insight数据库,目前全球在研的DLL3 ADC有11款,其中进入临床阶段的有5款,均由国内药企开发。

作为市场备受期待的肺癌靶点,DLL3因为艾伯维踩到的58亿美元“天坑”,导致靶点一度沉寂,但在去年5月安进的FIC药物突围后,又开始迅速升温,进度领先的国内管线,自然率先受到大药企的青睐。

而在这样大手笔又精挑细选两年后,各大药企基本都在ADC领域已经通过自研、BD、或收购布局了ADC产品及平台。除了诺华明确表示,ADC不值得,不如好好布局RDC。

分梯队来看,辉瑞、阿斯利康&第一三共、艾伯维、默沙东无疑是第一梯队,GSK、罗氏、礼来也在加速买买买。

其中,辉瑞通过通过430亿美元收购Seagen,手握最多的上市ADC产品。目前FDA共批准11款ADC产品,这其中辉瑞就独占5个,直接占据了半壁江山。

再比如阿斯利康,从实体瘤到血流瘤加速梭哈。引进的DS-8201如日中天,阿斯利康还布局了TROP2、HER3、B7-H4等潜力靶点。

除了与第一三共强强联合,阿斯利康还通过各项BD合作,尤其是与国内企业的合作,手握6条临床上经过验证靶点的中后期ADC产品。同时,阿斯利康也披露过自己内部也设有ADC的研发团队。

ADC之于大药企的战略意义,无须多言。而当大药企们蜂拥而至,来国内市场淘金,并筛过一遍又一遍之后,2024年的ADC,开始陷入集中式BD爆发过后的CD冷却期。


/ 03 /

等待下一波


这种爆发之后的冷却,除了大药企大都在过去两年完成了各自的产品管线布局,根源还在于,下一代ADC机制尚处验证阶段。

众所周知,上一轮ADC热潮始于DS-8201的优异表现,引发第三代ADC(相对低活性毒素+高DAR值)的研发热潮。

实际上,2023年以前完成出海的国产ADC,大多并非FIC,反而都是基于海外大药企的基础发展,展现出青出于蓝而胜于蓝的潜力。

包括恒瑞医药、百利天恒、映恩生物等多家药企,都在第一三共技术平台的基础上进行ADC结构优化,以保证药物等效性的同时降低药物毒性。

比如映恩生物的DB-1303针对第一三共的Dxd毒素进行了改造,映恩生物在Dxd 酰胺α位用一个环状烷烃替换原有的亚甲基。基于对毒素的优化,DB-1303在给药期和恢复期的猴子中未观察到DS-8201表现出的间质性肺炎。

DB-1303的表现也获得了来自海外的认可,此前DB-1303的全球权益已被授予给了BioNTech。

不管怎么说,国内ADC领域取得的成绩,所有人有目共睹。

而在ADC的布局中,我们已经能够看到药企逐渐回归理智,更多的药企开始选择差异化打法,比如在靶点上进行差异化探索,在适应症上瞄准未满足的临床需求。

比如,2023年以来,从DLL靶点到HER3再到c-MET ADC,宜联生物接连收获了海外药企的认可。依靠其创始团队此前数年,甚至数十年的积累,以及对于新兴技术的判断、把握,优秀的管线浮出水面,对于企业来说只是时间问题。

本质上,这是全球抗体药物向工程化改造升级的时代性进程,碰到了中国创新药械崛起的时代性进程,而工程化改造又恰巧是拥有工程师红利的中国最具禀赋优势的方向。当这些因素相碰撞,就能很好地解释过去两年国产ADC、国产双抗相继涌现这么多的大BD。

而当这批管线成果显现、被海外药企挖掘之后,尽管出海热度下降,但是在现有赛道中的BIC潜力产品和新机制的FIC品种依然有全球竞争力。只不过,它们还处在验证阶段,还需要时间。

一旦有所验证,或许将触发下一波浪潮。比如在2024年ASH年会上大放异彩的ROR1 ADC。默沙东、基石药业发布ROR1 ADC药物临床数据后,市场对这一领域的兴趣开始升温。


/ 04 /

总结


过去几年,国产ADC药企的实力已经得到了充分的验证,并吸引了众多海外药企的关注。

国内药企还在极力向前冲刺,从血液瘤到实体瘤,从HER2到B7-H3、EGFR、ROR1、MSLN靶点等。尽管现在数据还相对早期,不确定性仍较高,但这依然告诉我们,在这个ADC大爆炸时代,机遇始终存在。

而在出海征途下,也唯有此路,才能让我们持续推动潮水的方向。更何况,随着创新药领域低垂的果实被摘完,国内药企也不能永远停留在避风港,去挑战难度更高的创新药研发,是避不开也逃不掉的未来。

平静之下,依然涌动着变革的潜流。


—The End—


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