述评 | 加强早产防治，提高我国出生人口健康素质

早产是常见的妊娠并发症，全球范围内发生率为9%~12% ^［ 1 ］ 。由于早产儿多个器官发育尚不成熟以及不同阶段器官组织的结构特点，早产从胎儿向新生儿的平稳过渡经受严峻挑战。早产是围产儿患病及死亡的重要原因，分娩孕周越小，早产儿患新生儿呼吸窘迫综合征（neonatal respiratory distress syndrome，NRDS）、肝肾功能不全、代谢功能低下、坏死性小肠结肠炎、脑出血等严重并发症的发生率越高，早产儿死亡率也越高；另一方面，围产儿死亡还与早产的某些病因相关，如绒毛膜羊膜炎、出生缺陷等。早产同样是5岁以下婴幼儿死亡及严重残疾的重要原因，包括脑瘫、神经系统生长发育落后、智力低下、支气管肺发育不良、视觉和听觉障碍等，这些远期并发症将严重影响存活早产儿的生命质量，给个人、家庭和社会带来沉重的精神和经济负担。世界卫生组织（World Health Organization，WHO）呼吁各国政府、联合国和其他多边组织、民间社团、企业界、医务人员和研究人员加强合作和协调，共同采取行动研究早产防治问题 ^［ 2 ］ 。

我国的早产防治形势严峻，虽然早产率在全球范围内不是最高，但因人口基数大，我国早产儿绝对数量位于全球前列 ^［ 1 ］ ，且近年早产率仍呈上升趋势 ^［ 3 ］ 。早产的发病机制尚未阐明，早产人群的基本特征展现出早产的高危因素复杂多样，存在地区、种族差异，也涉及教育、文化、经济、环境、妊娠状态、医疗可及性等众多方面的因素，增加了早产防治的困难。正如WHO所指出的，防治早产是需要全社会多方面参与的系统工程，产科医师虽处于“下游”，但却发挥着重要作用。为跟进早产防治的临床证据研究进展，进一步提升我国早产防治水平，提高临床诊疗的同质性，近期中华医学会妇产科学分会产科学组发布了《早产临床防治指南（2024）》 ^［ 4 ］ 。本述评就此次指南更新的主要内容作必要的说明及评述。

随着我国政府和人民群众对围产期保健重视程度的提高以及诊疗水平的提升，我国大部分地区孕产期保健服务已能从妊娠早期开始，这给早产的防治带来有利的契机。认真、细致、全面地采集病史可以帮助尽早识别早产高危孕妇，并分层管理，针对性预防。例如，前次早产史、早产孕周、是否有无痛性子宫颈缩短史等。临床实践证明，有前次自发性早产或晚期流产史者早产的再发风险增加2.5~6.0倍，是早产的独立危险因素 ^［ 5 ］ 。而妊娠早期预防性子宫颈环扎术可明显减少有3次及以上自发性早产或晚期流产史孕妇早产的复发风险，但不能显著减少2次及以下早产史孕妇早产的发生。因此，准确的病史采集可引导正确预防措施的实施。

准确的胎龄是早产正确诊断的前提，也是如何选择早产防治措施的依据。基于既往临床研究的经验教训，2024版早产临床防治指南再次强烈推荐，对自然妊娠者使用妊娠早期标准化测量的顶臀长估算胎龄，该方法较传统以末次月经计算胎龄更准确。美国国立儿童健康与人类发展研究所（National Institute of Child Health and Human Development，NICHD）资助的关于糖皮质激素促胎肺成熟能否使欠发达地区早产儿获益的国际著名研究的教训充分说明了正确评估胎龄对正确处理早产的重要性 ^［ 6 ］ 。由于妊娠早期超声检查确定胎龄技术尚未普及，该研究采用出生体重和末次月经估算胎龄，在经济欠发达地区进行了大样本量整群抽样随机区组对照试验，评估糖皮质激素促胎肺成熟的安全性、有效性，结果显示，糖皮质激素的应用增加了早产儿的死亡风险以及产妇的感染风险。针对这一出人意料的结果，全球早产专家会议讨论认为，胎龄评估不准确可能是影响结果的重要原因。因此，WHO重新在经济欠发达地区组织多中心研究，首先培训参加项目的相关临床人员超声检查确定胎龄的技术，规定胎龄以妊娠早期胎儿顶臀长估算为准，此外，也对早产儿复苏、保暖、防治感染等救治技术进行了培训；研究结果显示，在经济欠发达地区，对妊娠34周前的早产应用糖皮质激素促胎肺成熟安全、有效 ^{［ 7 , 8 ］} 。妊娠早期超声测量顶臀长确定胎龄应该被重视，值得全国推广。

自从1990年Andersen等率先报道经阴道超声测量的子宫颈长度（cervical length，CL）可作为早产预测指标以来，研究中报道的先兆早产孕妇经阴道超声可观察到的子宫颈变化包括子宫颈内口扩张、下压宫底时胎膜囊突入子宫颈管内、子宫颈缩短、子宫颈黏液栓消失等。之后的临床研究表明，妊娠中期CL缩短可代替子宫颈形态学指标，CL越短，早产的风险越高。越来越多的证据表明，如果以妊娠16~24周CL≤25 mm为界值，低于该界值妊娠35周前的早产风险将增高4~9倍。而对于此类孕妇，阴道用微粒化孕酮或天然孕酮阴道凝胶能延长妊娠时间，降低各孕周的早产发生率。那么，能否对所有孕妇在妊娠中期常规经阴道超声测量CL，以尽早识别子宫颈缩短，及时预防相关早产的发生？这是一个涉及卫生经济学的问题，合理的成本效益比与子宫颈缩短相关早产的发生率、孕酮预防效果、CL检查质量、医疗费用等有关。Rozenberg等 ^［ 9 ］ 基于法国和英国的早产相关报道（早产率约为7.4%）估计，如果对所有孕妇妊娠中期常规经阴道超声筛查CL，对短子宫颈者阴道用孕酮仅减少约0.4%的早产。所以，将妊娠中期经阴道超声筛查CL作为常规保健推广需要认真计算成本效益比。一项由美国8所医院参加共包含9 410例妊娠20周及以上的单胎初产妇的前瞻性观察性队列研究（自发性早产率5%）显示，在最终发生自发性早产的孕妇中，妊娠16~22周CL≤25 mm者仅占8%（35/439） ^［ 10 ］ 。因此，由于在早产低风险孕妇中，经阴道超声测量CL预测早产的敏感度和阳性预测值低，不建议对初产妇（低风险孕妇）常规经阴道超声筛查CL。目前，全球大部分国家的早产防治指南仍然推荐基于风险的妊娠中期经阴道超声筛查CL。那么，如何发现低风险者的妊娠中期子宫颈缩短呢？利用妊娠中期超声筛查胎儿结构时经腹超声观察的子宫颈形态及长度分析其与早产的关系，以倾向性评分方法校正年龄、体重指数（body mass index，BMI）、早产史、剖宫产史、妊娠间隔等影响因素，结果显示，经腹超声测量的CL虽不等同于经阴道超声测量结果，但其有初步提示自发性早产的作用 ^［ 11 ］ 。本期杨岚等 ^［ 12 ］ 的研究显示，妊娠中期经腹超声测量的CL与经阴道超声测量的CL有显著相关性，如果以经腹超声测量CL作为是否需要经阴道超声测量CL的初筛，在不漏诊短子宫颈的情况下可减少40%的经阴道超声检查，极大提高了经阴道超声检查的效率。

早产预防涉及社会多个行业，即使局限到产科也包含多个重要途径，如建立健康生活方式，妊娠期合理增加体重，预防妊娠并发症等。本文仅就药物和手术预防早产进行讨论。

目前，已有一级循证证据支持对妊娠中期子宫颈缩短者，以阴道用微粒化孕酮或天然孕酮凝胶预防早产。但既往研究对启用孕酮干预的CL界值不一，有的在CL≤10 mm时开始用孕酮，有的则在CL≤25 mm时使用，因此，上述疗法预防早产的效能可能不同。由于已有大样本量研究证明，使用孕酮对子代相对安全，2021年英国国家卫生与临床优化研究所（National Institute for Health and Care Excellence，NICE）指南和2022年国际妇产科超声学会（International Society of Ultrasound in Obstetrics and Gynecology，ISUOG）指南均推荐，无论有无其他高危因素，只要CL≤25 mm即开始予阴道用微粒化孕酮或天然孕酮凝胶。我国《早产防治临床指南（2024版）》也明确了启用阴道用孕酮的CL为≤25 mm。

关于预防短子宫颈相关早产的另一个常见问题是，阴道用孕酮预防早产的效果好还是子宫颈环扎术效果好？既往Cochrane荟萃分析显示，阴道用孕酮与子宫颈环扎术对于早产的预防效果相当，由于阴道用孕酮便于实施，不需特殊条件，也避免了子宫颈环扎术的相关并发症，其优越性凸显。但近期一些荟萃分析的亚组分析和回顾性研究显示，如果予阴道用孕酮后，子宫颈仍持续缩短，当CL<10 mm时，加用子宫颈环扎术对进一步延长妊娠时间，减少早产儿并发症有利 ^［ 4 ］ 。提示，妊娠中期子宫颈缩短被处理后，应动态观察CL的变化，如继续缩短，可行子宫颈环扎术。

还有一个问题是，对于仅有早产史无明显子宫颈缩短者再次妊娠时如何预防早产复发？既往有指南推荐，使用17羟己酸孕酮250 mg肌内注射，每周1次至妊娠34~36周，可减少早产的复发。但近期大的队列、荟萃分析及国际多中心随机对照试验的研究结果未能证实17羟己酸孕酮预防早产复发的作用 ^{［ 13 , 14 ］} 。美国食品药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）不再推荐用己酸孕酮预防早产复发。阴道用孕酮能预防早产复发吗？研究结论尚不一致，在评估孕酮预防早产效果的包含31项随机对照试验的荟萃分析中，有9项（3 769例受试者）因前次早产史（占68.6%）和（或）妊娠中期子宫颈缩短（CL≤25 mm占26.6%）的结果显示，阴道用孕酮能显著减少妊娠34周前、妊娠28周前的早产，且NRDS的发生率、新生儿需要呼吸支持率和新生儿重症监护病房（neonatal intensive care unit，NICU）入住率均显著降低，极低出生体重新生儿数量减少，基于此，国际妇产科联盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO）早产预防协作组 ^［ 15 ］ 建议可以阴道用孕酮预防早产复发。但是，该荟萃分析中有早产史的孕妇是否合并子宫颈缩短不明，因此，对仅有早产史无子宫颈缩短者阴道用孕酮能否预防早产复发的证据尚不确定，还需更多的研究探明阴道用孕酮能否预防早产复发。我国《早产临床防治指南（2024版）》将该推荐作为C类 ^［ 4 ］ 。

《早产临床防治指南（2024版）》推荐，在早产发生率较高的地区，妊娠12周后可口服低剂量阿司匹林预防早产。这是一项在国际相关指南中尚未被推荐的预防措施。其证据主要来自子痫前期预防相关的荟萃分析和针对阿司匹林预防早产的随机对照试验，证据等级较高。妊娠早期口服低剂量阿司匹林预防子痫前期高风险孕妇发病的临床研究中，意外发现低剂量阿司匹林能预防自发性早产 ^［ 16 ］ 。美国哥伦比亚大学医学中心组织了一项妊娠13~25周开始口服阿司匹林60 mg/d预防早产的随机、双盲、安慰剂对照研究，结果显示，即使在早产低风险孕妇中，低剂量阿司匹林也可降低早产率 ^［ 17 ］ 。之后，NICHD资助了一项在早产发生率较高的地区进行的国际多中心随机双盲对照试验，研究阿司匹林预防早产的作用；阿司匹林组和安慰剂组纳入的受试者均超过1万例，结果显示，阿司匹林组的早产率为11.6%，显著低于安慰剂组的13.1%（ RR=0.89，95% CI为0.81~0.98； P=0.012），围产儿死亡率也呈降低趋势，该研究证明，在早产发生率较高的地区，即使未发现早产高风险因素，口服小剂量阿司匹林仍然对降低早产率有益 ^［ 18 ］ 。近期，瑞典基于国家出生登记数据库和国家处方数据库分析了阿司匹林（75 mg/d）对预防早产复发的作用，结果显示，有早产史的孕妇，妊娠期持续口服小剂量阿司匹林可减少早产复发的风险。

以往的产科临床实践中，对妊娠不足37周出现规律性宫缩的孕妇，产科医师通常会使用宫缩抑制剂阻止分娩，达到“保胎”目的。但是，临床研究证据表明，宫缩抑制剂很难使真性先兆早产孕妇的妊娠维持至37周及以上，而延长妊娠48 h的概率则较大。此外，很多证据表明，无论何种宫缩抑制药物均不能让早产儿直接获益，既不能减少NRDS的发生率，也不能减少早产儿的死亡率。因此，在早产治疗过程中使用宫缩抑制剂的目标已经明确：为完成促进胎儿肺成熟治疗和（或）转至有早产儿救治能力的医院分娩，而不是维持妊娠至足月。在这一思想的指导下，宫缩抑制剂的治疗孕周、疗程时间和使用禁忌证得到进一步明确。换言之，如果胎儿不需要促肺成熟治疗，也不需要转诊，或继续妊娠对母胎的弊大于利，就不应该使用宫缩抑制剂。此外，宫缩抑制剂不是仅有好处没有风险的治疗，因为很多早产尤其是极早产和超早产，绒毛膜羊膜炎可能是分娩启动的最主要因素，在一定意义上，早产是一种保护反应。严重宫腔感染、重度炎症直接威胁母儿生命，持续使用宫缩抑制剂反而增加母胎风险。目前，全球指南均推荐宫缩抑制使用时间不超过48 h，而且使用前要排除继续妊娠可能增加母胎风险的禁忌证，如绒毛膜羊膜炎、胎盘早剥等。宫缩抑制剂与糖皮质激素是否同时使用，从另一个角度反映宫缩抑制剂使用的合理性和规范性 ^［ 19 ］ 。宫缩抑制剂使用的另一个产科临床常见问题是对非真性先兆早产孕妇的滥用。随着妊娠进展，子宫平滑肌的敏感性增加，妊娠晚期经常出现宫缩甚至是规律宫缩，但此种宫缩并不能引起子宫颈缩短和扩张，不使用宫缩抑制剂宫缩也可自行消失。更新后的我国早产防治指南2024版再次强调，对有规律宫缩的孕妇只有同时存在子宫颈缩短，确定是真性先兆早产，而又符合促胎肺成熟的孕周时，才应使用宫缩抑制剂。

应用于促胎肺成熟的糖皮质激素是半衰期长且能够通过胎盘的地塞米松或倍他米松。已有充分证据证明，地塞米松或倍他米松能促进肺泡Ⅱ型上皮分泌肺表面活性物质，使早产儿出生后肺泡塌陷或肺不张的风险大大降低，即达到预防NRDS发生的效果。但是，由于糖皮质激素可能对胎儿多个器官的发育产生影响，且在不同发育阶段影响可能不同，为减少糖皮质激素可能的不良反应，强调糖皮质激素仅应用于妊娠35周前的早产，而且建议单疗程应用，一般不超过2个疗程。由于糖皮质激素促胎肺成熟的作用仅维持1周左右，因此，其使用时机应限制于估计1周内发生早产者。能否拓展糖皮质激素的使用孕周，这涉及糖皮质激素使用的安全性，特别是对早产儿神经精神发育有无不良影响？这是围产医学领域的热点问题。关于使用糖皮质激素促胎肺成熟的最小孕周，目前多数指南的推荐仍为妊娠24周，但因对妊娠<28周产前使用糖皮质激素促胎肺成熟早产儿的远期随访报道较少，糖皮质激素使用的最小孕周仍有待进一步的证据。晚期早产占所有早产的70%，晚期早产儿呼吸系统并发症的发生率显著高于足月新生儿，约8%需入住NICU。针对晚期早产糖皮质激素促胎肺成熟是否有利，NICHD进行了大样本量、多中心、前瞻性随机对照试验，结果显示，糖皮质激素治疗组新生儿严重呼吸系统并发症的发生率显著降低，其中，NRDS、新生儿暂时性呼吸急促及紫绀的总体发生率为13.9%，显著低于对照组的17.8%，此外，治疗组肺表面活性物质使用的需求也降低（分别为1.8%、3.1%）；但是，治疗组新生儿低血糖的发生率显著升高（ RR=1.60，95% CI为1.37~1.87）。最近一项纳入了30项随机对照研究，包含125余万例单胎、曾在宫内暴露于单疗程糖皮质激素的1岁及以上婴儿神经及心理发育情况的荟萃分析显示，糖皮质激素使超早产儿神经发育障碍及脑瘫的发生率显著降低（a HR=0.69，95% CI为0.57~0.84）；而出生前暴露于糖皮质激素的晚期早产儿，神经认知障碍的风险有所增加（a HR=1.12，95% CI为1.05~1.20）；足月儿宫内暴露于糖皮质激素，出生后神经、心理、认知异常风险进一步增加 ^［ 20 ］ 。虽然该荟萃分析所用的文献证据等级不高，但仍然提示，晚期早产使用糖皮质激素需谨慎，可能弊大于利。早产是双胎妊娠的常见并发症，其发生率近50%，相关指南推荐，双胎妊娠早产同样需使用糖皮质激素促胎肺成熟。然而，针对双胎促胎肺成熟的研究不多。本期张晓丹等 ^［ 21 ］ 报道了地塞米松对双胎妊娠晚期早产儿近远期结局影响的观察性研究，未发现糖皮质激素对晚期双胎早产儿有明显保护作用。

脑瘫是早产的严重远期并发症，胎龄越小发生率越高。早期的病例对照研究发现，出生体重<1 500 g的儿童中，如果其母亲产前接受过硫酸镁治疗，子代脑瘫的发生率降低、脑瘫的严重程度明显减轻。此后，多项随机对照试验发现，妊娠<28周、<30周、<32周和<34周分娩在即的早产，应用硫酸镁4~6 g静脉滴注，其早产儿的脑瘫发生率均降低，这种获益在胎龄<32周的早产儿中更大。2017年，奥克兰大学Liggin研究所的荟萃分析发现，硫酸镁4.0 g负荷量静脉滴注后，无论是否维持硫酸镁给药，均有保护早产儿中枢神经系统、减少脑瘫发生率的作用。考虑到硫酸镁保护胎儿神经系统的应用剂量不大，相对安全，且价格低廉，也希望让更多早产儿获益，NICE指南和加拿大妇产科医师协会（Society of Obstetricians and Gynaecologists of Canada，SOGC）指南均推荐以妊娠<34周的即刻早产作为硫酸镁保护胎儿神经系统的使用孕周上限。我国《早产防治临床指南（2024版）》进一步明确了硫酸镁使用时机是分娩在即的早产，因为早产儿的脑损伤通常发生在分娩过程中，分娩时胎儿更易经历炎症和缺血缺氧，这是诱导早产儿神经元凋亡的主要因素。

早产儿，特别是极早产儿和超早产儿，由于器官发育极度不成熟，出生后各种近期并发症严重影响其存活，而出生后早期救治水平不但影响其生存，也影响其未来的生命质量。临床实践证明，胎儿宫内转运至有早产儿救治条件的围产医学中心分娩是最安全的转运方式，优于出生后转运。要重视早产的产前医患沟通，向孕妇及其家属说明早产儿可能的治疗措施、存活率、近远期并发症及严重后遗症等风险，了解患方的救治意愿。大部分早产能够自然分娩，对于胎位不正的早产，应根据早产儿的胎龄、当地治疗护理条件、产妇救治意愿等选择分娩方式。早产儿出生时应有专业复苏人员在场，准备好保暖、清理气道、监护和评估、正压通气、气管插管、常用复苏药物、静脉通道建立等物品和措施。特别要强调的是，无论何种分娩方式，延迟脐带结扎均有利于稳定早产儿的呼吸和循环，通过胎盘输血降低新生儿输血需求，降低颅内出血的发生率，降低早产儿坏死性小肠结肠炎的发生风险。最近，一项大型个体资料网络荟萃分析显示，脐带结扎延迟≥120 s可显著减少早产儿出院前的死亡。延迟结扎脐带的同时，不能忽略及时擦干新生儿皮肤、保暖、清理气道、适当刺激等基础护理 ^［ 22 ］ 。对于出生后未建立自主呼吸的早产儿，如果延迟结扎脐带同时的初步复苏无效，则切断脐带进行复苏抢救。

早产是一个复杂综合征，高危因素众多，但不同国家不同地区可能存在自身的特点。因此，加强早产监测信息网络建设，明确本国或本地区的早产人群特征，采取针对性预防可能获得事半功倍的效果。此外，建立早产登记制度，需要评估的早产干预结局应包括：早产相关的孕妇死亡率、感染率，围产儿的死亡率、感染率，新生儿出生时的胎龄、出生体重、胃肠道功能障碍、呼吸功能障碍、早期神经发育障碍、晚发型神经发育障碍等。更重要的是，加强早产防治措施的循证研究，对提高我国早产防治水平有非常重要的意义。