脊髓损伤（Spinal Cord Injury，SCI）是一种严重且预后较差的中枢神经系统创伤性疾病。SCI患者出现损伤平面以下运动、感觉和自主神经功能障碍，最终常引起瘫痪甚至死亡。尽管近年来，国内外研究在促进神经元存活或轴突再生方面取得了一定进展，但目前仍缺乏有效的临床干预措施来改善SCI患者的远期神经功能【1】。其中一个主要问题是无法完全恢复损伤区的血管结构。血管结构毁损是SCI后继发性损伤过程中的关键病理特征，引起组织缺血缺氧、血脊髓屏障破坏、免疫细胞激活和神经毒性物质的积累。这些病理生理变化促成一个持续存在的、阻碍轴突再生和神经回路重建的不利微环境【2】。尽管SCI后的内源性血管生成可以部分恢复血供并减轻缺血，但神经功能修复仍进入平台期，其背后机制仍不清楚。微血管内皮细胞是血管系统的主要组成细胞，在病理环境中会出现表型转变，包括内皮细胞间充质转化（EndoMT）与内皮纤维化【3, 4】。然而，SCI后这些血管病理改变的特征仍不清楚，影响血管内皮细胞表型的关键因素和机制尚未明确。近日，中南大学湘雅医院胡建中/吕红斌/姜力元团队在Advanced Science杂志上发表了题为Endothelial Foxo1 Phosphorylation Inhibition via Aptamer-liposome Alleviates OPN-induced Pathological Vascular Remodeling following Spinal Cord Injury 的文章。该研究阐明了SCI慢性期创伤相关病理性血管重塑的特征，并揭示了骨桥蛋白（Osteopontn, OPN）通过Akt-Foxo1-Smad7轴驱动EndoMT与血管重塑的作用机制。此外，研究构建了Foxo1磷酸化小分子抑制剂的适配体-脂质体递送系统，通过缓解SCI后的血管重塑，显著促进了轴突再生和神经功能恢复，从干预病理性血管的角度为SCI治疗提供了新视角。本研究首先表征了小鼠SCI后慢性期病理性血管修复和重塑的特征，包括恢复正常的血管密度、扩大的血管管径、持续血浆蛋白渗漏、紧密连接蛋白缺失、纤维化蛋白沉积和EndoMT标志物的表达，提示脊髓微血管内皮细胞处于EndoMT的转化中间态，生理结构与功能都未得到恢复。骨桥蛋白（Osteopontin，OPN）是中枢神经系统损伤后免疫细胞分泌的重要微环境成分[5]。本研究通过对SCI单细胞数据集的生物信息学分析引出巨噬细胞分泌的OPN与新生血管内皮细胞存在强相互作用，并在脊髓组织内得到了验证；而后作者发现与野生型小鼠相比，OPN KO小鼠在SCI后表现出血管新生和血管增殖的障碍，血管网络密度显著降低，提示OPN对与微血管内皮细胞的关键作用。提取脊髓原代微血管内皮细胞后应用OPN重组蛋白开展的体外实验显示，巨噬细胞分泌的OPN通过经典的整合素结合-PI3K-Akt信号通路促进血管内皮细胞细胞增殖及EndoMT的发生。Foxo1是内皮细胞稳态的关键调节因子【6】，本研究通过RNA测序、双荧光素酶、qCHIP等实验共同证实了OPN诱导下Akt的激活通过促进转录因子Foxo1磷酸化、Foxo1的核外转运而抑制Smad7表达，过度激活脊髓微血管内皮细胞内的TGF-β信号并驱动EndoMT。为靶向内皮细胞中的这一分子信号转导过程以缓解SCI后病理性血管重塑，作者通过虚拟筛选和体外实验获得了Foxo1 Ser256磷酸化位点高效抑制剂，并构建了适配体-脂质体载小分子药物体系（Apt-LP@Sar），用于SCI后的血管特异性干预。这一新型治疗策略显著缓解了SCI后的病理性血管重塑，并有效促进了轴突再生和神经功能的修复。胡建中/吕红斌/姜力元团队近年来在SCI后血管、免疫与神经三者相互作用的机制研究中取得了一系列进展，本研究所提出的病理性血管重塑将有助于我们深入理解SCI后的血管病理生理改变。原文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202406398
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1. Hu X, Xu W, Ren Y, Wang Z, He X, Huang R, Ma B, Zhao J, Zhu R, Cheng L. Spinal cord injury: molecular mechanisms and therapeutic interventions. Signal Transduct Target Ther. 2023 Jun 26;8(1):245. doi: 10.1038/s41392-023-01477-6.2. Yao C, Cao X, Yu B. Revascularization After Traumatic Spinal Cord Injury. Front Physiol. 2021 Apr 30;12:631500. doi: 10.3389/fphys.2021.631500.3. Ge X, Tang P, Rong Y, Jiang D, Lu X, Ji C, Wang J, Huang C, Duan A, Liu Y, Chen X, Chen X, Xu Z, Wang F, Wang Z, Li X, Zhao W, Fan J, Liu W, Yin G, Cai W. Exosomal miR-155 from M1-polarized macrophages promotes EndoMT and impairs mitochondrial function via activating NF-κB signaling pathway in vascular endothelial cells after traumatic spinal cord injury. Redox Biol. 2021 May;41:101932. doi: 10.1016/j.redox.2021.101932.4. Zhou T, Zheng Y, Sun L, Badea SR, Jin Y, Liu Y, Rolfe AJ, Sun H, Wang X, Cheng Z, Huang Z, Zhao N, Sun X, Li J, Fan J, Lee C, Megraw TL, Wu W, Wang G, Ren Y. Microvascular endothelial cells engulf myelin debris and promote macrophage recruitment and fibrosis after neural injury. Nat Neurosci. 2019 Mar;22(3):421-435. doi: 10.1038/s41593-018-0324-9.5. Lan Y, Zhang X, Liu S, Guo C, Jin Y, Li H, Wang L, Zhao J, Hao Y, Li Z, Liu Z, Ginhoux F, Xie Q, Xu H, Jia JM, He D. Fate mapping of Spp1 expression reveals age-dependent plasticity of disease-associated microglia-like cells after brain injury. Immunity. 2024 Feb 13;57(2):349-363.e9. doi: 10.1016/j.immuni.2024.01.008.6. Wilhelm K, Happel K, Eelen G, Schoors S, Oellerich MF, Lim R, Zimmermann B, Aspalter IM, Franco CA, Boettger T, Braun T, Fruttiger M, Rajewsky K, Keller C, Brüning JC, Gerhardt H, Carmeliet P, Potente M. FOXO1 couples metabolic activity and growth state in the vascular endothelium. Nature. 2016 Jan 14;529(7585):216-20. doi: 10.1038/nature16498.
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