Adv Sci｜薛婧团队合作揭示表观遗传元件SIN3B重塑微环境介导胰腺肿瘤免疫逃逸

学术 2024-10-08 14:30 四川

目前研究显示，胰腺导管腺癌（Pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC）患者对免疫治疗响应率极低。由于PDAC肿瘤突变负荷低、免疫原性差、高免疫抑制性和高纤维化的肿瘤微环境，其呈现出典型的“冷肿瘤”特征【1】。因此，针对胰腺肿瘤免疫逃逸的机制研究具有重要意义。近期的研究发现胰腺肿瘤细胞的表观遗传因子（如KDM3A【2】、EZH2【3】、SETD2【4】和MED12【5】）可通过重塑肿瘤微环境而介导免疫逃逸。靶向表观遗传元件联合免疫检查点阻断疗法中有望于增强免疫疗效，为癌症治疗开辟了新的路径。

近日，来自上海交通大学医学院附属仁济医院的薛婧团队在Advanced Science杂志上在线发表题为：SIN3B loss heats up cold tumor microenvironment to boost immunotherapy in pancreatic cancer 的文章，研究发现胰腺肿瘤细胞内源性表观调控因子Sin3B缺失可以重塑胰腺肿瘤微环境，增强肿瘤中细胞毒性 T 细胞的浸润，促进胰腺癌由“冷肿瘤”向“热肿瘤”的转变，显著抑制胰腺癌进展并提高了对免疫治疗的响应。

Sin3B参与调控多种细胞和生物过程，包括细胞周期、衰老、胚胎发育和干细胞分化等【6】。另外早期研究显示，Sin3B在小鼠胰腺癌前病变中表达上调，促进了癌基因Kras^G12D所诱导的细胞衰老发生【7】。但Sin3B在肿瘤免疫逃逸中的作用尚未见报道。为了研究Sin3B对于免疫微环境的影响，本研究将对照或Sin3B缺陷的胰腺肿瘤细胞分别接种到免疫正常C57BL/6J和免疫缺陷NSG小鼠。值得注意的是，Sin3B基因缺陷显著抑制了C57BL/6J小鼠的肿瘤生长，但对NSG小鼠的影响很小。此外，Sin3B缺陷肿瘤对PD-1阻断的敏感性显著高于对照肿瘤。这些结果表明，Sin3B在肿瘤免疫微环境方面发挥重要调节作用。

胰腺肿瘤细胞内源性Sin3B 缺失增强了 IFNγ 诱导的 CXCL9/10 分泌，由此通过 CXCL9/10-CXCR3 信号轴招募更多的T细胞尤其是效应CD8⁺T细胞浸润到胰腺肿瘤微环境中，因此形成了IFNγ 诱导的CXCL9/10-CXCR3-T 细胞招募的正反馈环路，从而促进胰腺癌由“冷肿瘤”向“热肿瘤”的转变。另外在胰腺癌患者样本中，也显示 SIN3B 水平与CD8+ T 细胞浸润以及CXCL9/10 表达呈负相关；且SIN3B 蛋白表达较低的胰腺癌患者对αPD-1 抗体治疗的响应更好。

由于Sin3B 蛋白缺乏可识别的 DNA 结合基序以及酶活性，通常作为一种分子支架通过蛋白-蛋白相互作用形成复合体，协调转录调控。在本研究中Sin3B作为SIN3-HDAC1/2 复合体中的支架蛋白，缺失后影响了该复合体的稳定性，以及SIN3B结合区域内HDAC1在染色体上的沉积，提示SIN3B通过HDAC1/2去乙酰化酶发挥广泛的表观调控作用。进一步解析发现，SIN3B缺失增强了 H3K27Ac 在免疫反应相关基因尤其是干扰素刺激基因的启动子以及超级增强子上的重排，进而上调了下游基因的表达。

本研究模式图

在一些临床研究中已经开始尝试HDAC1抑制剂联合免疫ICB治疗，并已初见成效。HDAC1/2介导多种复合体的形成，主要包括SIN3-HDAC复合物、NuRD-HDAC和CoREST-HDAC复合物。这些不同的复合物在细胞过程中的生物学作用各不相同，这给仅通过靶向HDAC1活性进行临床治疗带来了显著挑战。因此，理解不同HDAC复合物在肿瘤中的作用并进一步确定这些复合物的特定靶向策略是至关重要的。Samuel Waxman团队设计并构建了一种特异性结合SIN3 PAH2结构域的短肽，作为一种竞争性结合诱饵，有望成为靶向SIN3B的潜在策略^[6]。综上所述，本研究阐明了表观遗传元件调控胰腺肿瘤免疫微环境的作用机制，不仅解析了胰腺肿瘤免疫逃逸的新机制，也为提高胰腺癌患者免疫治疗疗效提供了潜在靶点。

上海交通大学医学院附属仁济医院薛婧研究员、胆胰外科孙勇伟主任、医学院唐玉杰教授为该研究论文的共同通讯作者。仁济医院博士研究生张争艳、唐莹莹以及肿瘤科王宇医生为论文的共同第一作者。

原文链接：https://doi.org/10.1002/advs.202402244

制版人：十一

参考文献

[1] HO W J, JAFFEE E M, ZHENG L. The tumour microenvironment in pancreatic cancer - clinical challenges and opportunities [J]. Nature reviews Clinical oncology, 2020, 17(9): 527-40.

[2] LI J, YUAN S, NORGARD R J, et al. Epigenetic and Transcriptional Control of the Epidermal Growth Factor Receptor Regulates the Tumor Immune Microenvironment in Pancreatic Cancer [J]. Cancer discovery, 2021, 11(3): 736-53.

[3] CHIBAYA L, MURPHY K C, DEMARCO K D, et al. EZH2 inhibition remodels the inflammatory senescence-associated secretory phenotype to potentiate pancreatic cancer immune surveillance [J]. Nature cancer, 2023, 4(6): 872-92.

[4] NIU N, SHEN X, ZHANG L, et al. Tumor Cell-Intrinsic SETD2 Deficiency Reprograms Neutrophils to Foster Immune Escape in Pancreatic Tumorigenesis [J]. Advanced science (Weinheim, Baden-Wurttemberg, Germany), 2023, 10(2): e2202937.

[5] TANG Y, TANG S, YANG W, et al. MED12 loss activates endogenous retroelements to sensitise immunotherapy in pancreatic cancer [J]. Gut, 2024.

[6] BANSAL N, DAVID G, FARIAS E, et al. Emerging Roles of Epigenetic Regulator Sin3 in Cancer [J]. Advances in cancer research, 2016, 130: 113-35.

[7] RIELLAND M, CANTOR D J, GRAVELINE R, et al. Senescence-associated SIN3B promotes inflammation and pancreatic cancer progression [J]. The Journal of clinical investigation, 2014, 124(5): 2125-35.

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