前言
研究表明，将传统癌症治疗与免疫治疗手段相结合是目前癌症患者治疗中最具有前景的研究方向之一。通过调节肿瘤微环境（TME），联合治疗手段有望显著改善患者的治疗效果。然而，我们需要更深入地了解癌细胞、免疫细胞和TME其他成分间的相互作用，以充分发挥这些治疗策略的潜力。随着单细胞分析和其他先进技术对TME复杂性的揭示，我们可能会发现新的治疗靶点和策略，从而更接近个体化的癌症治疗目标。
本文将通过一篇最近发表在Trends in Genetics的综述，系统介绍肿瘤治疗的各种手段以及联合用药。通过阅读本文，作者提出在单细胞水平上解码时所获得的全面机制见解，无论是运用在单独使用免疫检查点阻断（ICB）还是与肿瘤靶向治疗结合的治疗过程中，都将推动未来个性化癌症患者治疗的研究。
主要内容
早期和新兴癌症治疗方法的不同作用模式
化疗、靶向治疗和免疫治疗各自通过不同的机制作用于肿瘤微环境（TME），产生独特的抗癌效果。化疗通过干扰癌细胞的DNA合成和复制，直接杀死癌细胞，如环磷酰胺和顺铂。靶向治疗通过抑制致癌信号通路，选择性地阻断癌细胞的生长和扩散，例如赫赛汀靶向HER-2用于乳腺癌治疗，索拉非尼靶向多激酶用于肝细胞癌。免疫治疗通过增强免疫系统的抗肿瘤活性，例如PD-1阻断剂pembrolizumab通过阻断PD-1受体，恢复T细胞的抗肿瘤功能。这些治疗方法通过不同途径影响TME，形成独特的抗癌机制。
单细胞技术在阐明癌症治疗作用模式中的核心地位
TME中的免疫细胞和基质细胞在肿瘤进展中起着关键作用，单细胞测序技术如单细胞RNA测序（scRNA-seq）和空间转录组学（spatial transcriptomics）为研究这些细胞和分子变化提供了强有力的工具。单细胞RNA测序通过测量单个细胞的转录组，可以识别TME中的多种免疫亚群及其在肿瘤进展中的作用。而空间转录组学能够预测组织结构、细胞类型定位以及推断细胞间通信，如图1所示，为深入研究TME的复杂性提供了新的方法和视角。
免疫检查点阻断治疗对TME的影响
免疫检查点阻断（ICB）治疗对TME具有显著影响，尤其是T细胞状态的改变。PD-1阻断剂在基底细胞癌中诱导CD8+ T细胞的克隆扩展，增强其抗肿瘤活性。组合ICB治疗如PD-1和CTLA-4阻断联合在肾细胞癌中显示出患者特异性的免疫反应异质性，响应患者中CD8+组织驻留T细胞的增加，展示了组合ICB治疗在增强免疫反应和治疗效果方面的优势。
传统免疫治疗的TME靶向潜力
传统癌症治疗如化疗和靶向治疗通过免疫机制增强抗癌效果。在胰腺导管腺癌中，化疗通过下调TIGIT在CD8+ T细胞上的表达，抑制其与癌细胞的相互作用，显示出免疫刺激作用。在慢性淋巴细胞白血病中，布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂ibrutinib导致CD8+ T细胞中细胞毒性和/或耗竭程序的增加，展示了传统治疗通过免疫机制增强抗癌效果的潜力。
化疗或靶向治疗与ICB联合可作为优越的TME免疫刺激剂
化疗或靶向治疗与ICB结合在增强TME免疫刺激效果方面具有显著优势。例如，在非小细胞肺癌中，化疗与PD-1阻断结合诱导CD8+ T细胞和CD16+ NK细胞的扩展和活化，减少免疫抑制性Tregs，并将肿瘤相关巨噬细胞重新编程为中性表型。在结直肠癌中，PD-1、BRAF和MEK抑制的联合治疗导致肿瘤细胞内在干扰素信号响应的更大诱导，抑制了MAPK信号活性，并显著富集CD8+ T细胞，展示了组合治疗在增强TME免疫反应方面的显著优势。
待解决的问题：
· 如何利用新兴的单细胞测序技术，如scATAC-seq，建立治疗诱导的T细胞状态变化的新维度？
· 化疗和靶向治疗的免疫刺激效应的直接和间接机制是什么？如何区分它们在TME中的不同影响？
· 如何在治疗过程中，特别是在治疗抗性方面，监测TME的细微动态变化？
· 如何开发更复杂的实验和计算模型，以考虑空间背景，从而捕捉各种治疗下的TME扰动，预测患者反应，并为个性化治疗策略提供信息
说在最后：
传统癌症治疗与免疫治疗的结合，特别是ICB与靶向治疗，展现了显著的潜力。这些结合治疗通过调节TME，有望显著改善患者的治疗效果。为了充分实现这些治疗策略的潜力，需要更深入地理解癌细胞、免疫细胞和TME中其他成分之间的相互作用。未来，随着多模态数据整合、细胞水平的纵向采样和新型空间分析技术的发展，我们将能够更好地揭示TME的复杂性，发现新的治疗靶点和策略，从而推进个性化癌症治疗的进程。
重要知识汇总：
单细胞测序技术，如单细胞RNA测序（scRNA-seq）和空间转录组学（spatial transcriptomics），提供了前所未有的分辨率，能够详细揭示TME中免疫细胞和基质细胞的复杂组成和动态变化。这些技术为理解癌症治疗的机制，以及发现新的治疗靶点提供了重要工具。
在单细胞水平上研究ICB疗法，无论是单独使用还是与肿瘤靶向治疗相结合时，都为研究者提供了全面的机制见解。这些见解揭示了ICB如何通过调节TME中的T细胞状态和其他免疫成分，显著改善患者的治疗反应和预后，推动了个性化癌症治疗的发展。
传统的化疗和靶向治疗与ICB结合，展示了巨大的治疗潜力。这些整合治疗手段通过增强TME的免疫反应，显示出更高的治疗效率和持久的抗癌效果。理解这些治疗的相互作用和机制对于优化治疗方案，克服治疗抗性，推进个性化治疗具有重要意义。
[参考文献]
https://doi.org/10.1016/j.tig.2023.07.005
