衍射限制：光学显微镜的分辨率受到衍射极限的限制，难以突破几百纳米的上限。
光子散射限制：光子与物质的相互作用导致强烈的光子散射，使得在组织中深度成像的分辨率急剧下降，即使使用多光子活体光学显微镜等先进技术也难以实现深层组织的高分辨率成像。
克服光子散射：OptA成像通过测量组织中吸收瞬态光的(组织)吸收剂产生的超声波来形成图像，利用超声波衍射实现高分辨率光学成像，其分辨率受超声探测器的几何特性和检测到的超声波频率内容影响，在深度成像方面比光学方法具有明显优势。
应用进展：OptA成像已在生物医学成像中得到应用，可用于可视化内源性组织吸收剂，如血液中的血红蛋白、黑色素和脂质等，但在生物成像中仍需要通用的光声标记来实现与荧光蛋白在光学显微镜中类似的功能。
OptA信号时间控制的不同机制
OptA成像技术概述
成像原理：OptA成像基于组织中吸收剂对光的吸收，导致局部分子环境的瞬时加热和热弹性膨胀，产生超声波，这些超声波在周围介质中传播并可在组织表面被超声探测器检测到。
成像特点：
与光学方法的差异：与光学显微镜不同，OptA成像使用超声换能器 “倾听” 光吸收，对光子散射不敏感。OptA成像的分辨率取决于超声探测器的几何特性和检测到的超声波频率，使用聚焦光的OptA成像分辨率受光学衍射限制，而使用空间宽照明的AR-OptA成像则基于超声衍射，能够在比光学显微镜更深的深度实现高分辨率成像。
对比剂和转基因方法的挑战：外源性对比剂或遗传报告基因可增强OptA对比度，但存在一些挑战，如光谱解混的精度限制、组织背景吸收的干扰以及潜在的毒性和干扰效应等。
psOptA技术原理
背景抑制：将OptA标签的检测从光谱域转移到时间域，通过控制与OptA信号产生相关的标签属性，如吸收系数、信号产生效率或分子群体等，来抑制背景信号，提高检测灵敏度和特异性。
光开关标签
光物理机制：光开关机制是发色团从一种形式的激发态到另一种形式的基态的跃迁，涉及发色团分子的结构变化，如顺/反异构化，从而赋予两种可切换形式不同的光物理性质。 具体类型：光致变色蛋白：如细菌视紫红质(BphP)类蛋白，具有光致变色行为，可在不同波长的光照射下在不同的吸收状态之间切换，适用于组织成像，是目前psOptA成像中常用的标签之一。非天然光开关化合物：通过将光开关二芳基乙烯染料连接到上转换纳米颗粒上，克服了蓝色光在组织成像中的限制，目前开发完全可在近红外波长范围内控制的光开关染料是有前景的方向
其他状态切换控制：除了光以外，其他形式的能量，如热、磁场和射频电场等，也可以用于控制标签状态的切换，从而实现时间解混。
实现方法
成像系统：psOptA成像可以使用多种超声换能器阵列，如线阵或曲阵等，实现实时获取成像目标表面的OptA信号和横截面图像。
检测方式：脉冲激光：使用脉冲激光进行激发和检测，通过控制激光波长和脉冲序列来实现标签的切换和OptA信号的调制。连续光和其他能量源：未来有望使用单个波长的光进行OptA激发和标签切换，或使用更便宜的连续光或其他能量源来调节标签状态。
重建方法：基于模型的重建方法能够更好地模拟OptA信号的产生和传播，提高定量准确性、图像保真度和灵敏度，在psOptA成像中具有重要作用。
多路复用：不同标签的光开关行为可以明确表征标签，并实现多个标签的多路复用。通过利用标签的光开关时间常数和吸收光谱差异，可以在时间和光谱域中对标签进行分离和识别。
技术发展
光源改进：高效的照明光源是psOptA成像的发展方向，激光二极管技术的进步为实现经济、快速的成像提供了可能。
应用拓展：psOptA成像有望在生物成像和临床诊断中得到更广泛的应用，补充光学显微镜的功能，实现更高分辨率的细胞和分子成像。
解决挑战：光通量在组织中的深度依赖性和组织组成对光开关性能的影响是需要解决的主要挑战，通过利用光开关标签的时间常数和荧光分布，可以实现时间-空间测量，提高成像的准确性。
临床应用潜力：合成光开关化合物和基于光开关蛋白的生物纳米颗粒有望用于临床OptA成像，检测难以可视化的生物标志物，为疾病诊断和治疗提供更有价值的信息。
文章链接
https://doi.org/10.1038/s41592-024-02396-2
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