中医药人的福利刊！网络药理学+分子对接+蛋白组学，6.8分轻松拿捏！福建医科大学团队赢麻了！

文摘 2024-11-04 10:00 上海

大家好啊，最近馆长听到不少同学在抱怨中医药研究发文有困难，审稿人不是要求补实验、就是说机制研究不够深入！那到底该如何设计中医药研究，才能快速发文呢？此处馆长有话说：结合生物信息学方法，设计好文章思路，再通过简单实验验证，就是中医药发文的性价比之王！今天馆长为大家带来一篇新鲜出炉的中医药文章，这篇文章采用了蛋白组学结合网络药理学的分析方法，揭示了人参皂苷（Rg1）抗心肌缺血（MI)的作用机制，一举斩获6.8分，可谓是让人眼前一亮~

1.多组学综合应用：研究者通过网络药理学结合基于配体的蛋白质对接技术，识别并验证了人参皂苷与心肌缺血相关特定靶标蛋白的相互作用，为传统天然产物的现代化研究提供了新思路。而蛋白组学作为一种基于高通量生物技术的应用，为临床疾病机制的研究和诊断标志物的发现提供帮助。引入蛋白组学分析，也为人参皂苷（Rg1)治疗心肌缺血的作用提供了分子层面证据。

2.药物作用机制的深入解析：本篇文章的研究不仅停留在药物效果层面，还深入探讨了Rg1如何通过MAPK、OXPHOS等信号通路发挥作用，为理解Rg1的分子作用机制提供了新的视角。（PS：想不出发文思路的小伙伴可以联系馆长！馆长每日关注生信发文方向和热点，感兴趣的话可以滴滴我哦！）

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题目：虚拟筛选和蛋白质组学的整合揭示人参皂苷Rg1抗心肌缺血的潜在靶点和途径

杂志：Journal of Ginseng Research

影响因子：IF=6.3

发表时间：2024年7月

研究背景

心肌缺血（MI）是指心脏血液灌注减少导致氧供应减少和心肌能量代谢异常的一种病理状态。人参皂苷（Rg1）是中药人参和三七中的主要活性成分之一。已有研究表明，Rg1对心血管系统具有保护作用，是一种潜在的心血管药物。然而，Rg1所涉及的保护机制仍未被阐明。本研究通过研究靶蛋白MAPK1和ADK，解释了Rg1的抗心肌梗死作用，这无疑为人参、三七和Rg1的临床应用补充了科学依据。

研究思路

在本研究中，研究者首先筛选了人参皂苷（Rg1)的相关靶点，进行网络药理学和分子对接，以预测Rg1干预MI的靶蛋白和相关途径。同时，使用TMT定量蛋白质组学筛选Rg1干预H2O2诱导的心肌细胞损伤模型的差异表达蛋白（DEPs）。将上述虚拟筛选与蛋白质组学结果相结合，得出的结论是Rg1可能通过MAPK1和氧化磷酸化途径对抗H2O2诱导的心肌细胞损伤。在此基础上，研究者通过Western blot、紫外和荧光光谱，进一步证明腺苷激酶（ADK）也可以被视为Rg1结合和调节氧化磷酸化途径的靶点。

研究结果

1.Rg1潜在靶点和途径的虚拟筛选

本研究首先建立了Rg1干预缺血性心脏病的靶数据库，随后使用Cytoscape软件与筛选的靶构建了“Rg1-靶-疾病”和“蛋白质-蛋白质-相互作用（PPI）”网络。随后，分别通过R语言的“clusterProfiler”、“topGO”和“DOSE”进行了GO、KEGG、DO富集分析。

图1.潜在目标的富集分析。

2.Rg1与相关蛋白分子对接结果

研究者分别用Sybyl和AutoDock Vina提供的指数、总分和结合能来评估Rg1与来自虚拟筛选的121个交叉靶蛋白的结合。共筛选出包括PAH、MAPK1、DAPK1、MMP8、PYGL、ADK等在内的19个高分蛋白，这些蛋白可能具有与Rg1的结合活性。蛋白对接的结果如图2所示，其中PAH、CFB、MAPK1和ADK这四种蛋白质与Rg1的结合构象最稳定。如图2B所示，PAH蛋白中与Rg1结合的氨基酸残基是HIS-285、TYR-377和THR-278，具有五个氢键。

图2.基于结构的Rg1蛋白相互作用预测。

3.Rg1对H2O2诱导的心肌细胞损伤的保护作用

研究者采用了心肌细胞氧化损伤模型。如图3A(a)所示，随着H2O2浓度的增加，细胞活力逐渐降低，这表明氧化应激损伤模型造模成功。研究者将梯度浓度的Rg1溶液添加到H9c2细胞中24小时，并检查细胞活力（图3A（b））。结果如图3A(c)所示，Rg1对H2O2诱导的心肌细胞损伤具有保护作用。如图3B所示，在Rg1存在下，受H2O2干扰的心肌细胞中蛋白质的表达再次改变，对细胞可能具有保护作用。亚细胞结构定位如图3D所示。各组间细胞质、细胞核和线粒体中大量蛋白质存在差异，这表明H2O2对心肌细胞的损伤以及Rg1对缺血心肌细胞模型的保护机制可能主要涉及心肌细胞中细胞质、细胞核和线粒体的功能。

图3.细胞毒性测试与蛋白组学。

4.生物信息学分析

KEGG通路富集分析如图4所示，揭示了Rg1主要通过氧化磷酸化（OXPHOS）、帕金森和阿尔茨海默病、柠檬酸循环（TCA）等信号通路发挥多靶点、多途径的抗MI作用。Rg1对H2O2诱导的心肌细胞损伤的干预机制包括抑制ATP合成、NADH脱氢酶活性和氧化还原酶活性，从而减缓心肌细胞的能量代谢途径。

图4。来自TMT定量蛋白质组学的DEPs的KEGG富集分析，用于Rg1处理被H2O2损伤的H9c2心肌细胞。

5.Rg1干预对MAPK关键蛋白及氧化磷酸化途径的影响

MAPK1/ERK2和MAPK3/ERK1在MAPK/ERK级联中发挥重要作用。细胞存活和增殖受ERK信号通路的调节，ERK信号通路的激活可以减少局灶性缺血再灌注模型中的MI损伤相反，抑制ERK信号可以缓解器官功能障碍。在本研究中，研究者通过虚拟筛选和蛋白质组学分析，MAPK1被确定为Rg1干预MI的一个关键靶点，并在蛋白质水平上得到了验证。如图5所示，ERK与Rg1呈浓度依赖性降低，在25μM和50μM处p-ERK最低。

图5.RG1降低了MAPK和氧化磷酸化途径的磷酸化和活化。

6.Rg1对ADK的光谱性质

氧化应激是Rg1干预MI的最主要过程之一。研究者通过Western blot来研究Rg1对H2O2损伤心肌细胞OXPHOS信号通路的影响。如图6所示，Rg1显著下调NDUFS1和UQCRC2的表达，在NDUFS1中具有浓度依赖性抑制。NDUFS4和SDHB的水平在低浓度的Rg1下降低，但在高浓度下增加，表明Rg1可能仅在较低浓度下抑制OXPHOS。ADK的基因序列和质粒图谱如图6A所示。重组蛋白AD通过SDS-PAGE鉴定为具有约45kDa的分子量(图6B)。图6C显示了在不同浓度的Rg1存在下的不同UV吸收强度，最大吸收波长在约274nm。图6D显示，ADK的最大发射出现在波长327nm处，最佳激发波长为274nm。

图6.ADK与不同浓度Rg1的相互作用。

文章小结

总的来说，该研究采用体外实验结合网络药理学的方法，探究Rg1治疗MI的有效化学基础及其潜在机制，成功揭示了Rg1通过抑制MAPK、OXPHOS信号通路改善MI的作用机制，为天然活性成分Rg1的临床应用增加了科学依据，也为寻找其他天然活性成分的作用靶点或作用途径提供了方法学参考。如果您对网络药理学有想法，却被思路或技术困住，别愁！赶紧联系馆长，相信有馆长的助力，您的研究工作一定更加高效！

馆长有话说

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