EB病毒阳性伴MYC和BCL-6基因重排的高级别B细胞淋巴瘤

翻译 | 赵 霞

编写 | 孙晓冰 王安梅 时小媛

审核 | 侯 琦 吴 炯

EB病毒阳性伴MYC和BCL-6基因重排的高级别B细胞淋巴瘤是2022年8月9日刊登在《Blood work images in hematology》上的一篇案例报道，小检进行了翻译。

高级别B细胞淋巴瘤（HGBL）是一组具有侵袭性、成熟的B细胞淋巴瘤，由于生物学和临床原因，未归类为弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL），NOS或Burkitt淋巴瘤（BL），而EB病毒(EBV)阳性的高级别淋巴瘤则应报告为EBV+DLBCL。

A 90-year-old man with no history of lymphoma presented with a right base of tongue mass and ipsilateral lymphadenopathy.

一位90岁男性病人, 无淋巴瘤病史, 出现右舌底肿物及同侧淋巴结肿大。

Blood counts were normal except for mild anemia (hemoglobin 12.9 g/dL).

血细胞计数表现为轻度贫血(血红蛋白12.9 g/dL)，其他指标正常。

A right submandibular lymph node biopsy revealed nodal architectural effacement by sheets of large centroblastic and immunoblastic cells (panel A; original magnification ×600).

右侧下颌下淋巴结活检显示淋巴结结构被大片的中心母细胞和免疫母细胞破坏（图 A；原图放大倍数 ×600）。

Neoplastic cells were diffusely positive for CD20 (panel B; original magnification ×400) and Epstein-Barr virus (EBV)-encoded RNA (77% of cells; panel C; original magnification ×400), with Ki-67 labeling index approaching 100% (panel D; original magnification×200).

肿瘤细胞广泛存在CD20阳性(图B；原图放大倍数 ×400)，77%的细胞EB病毒(EBV)编码RNA阳性(图C；原图放大倍数 ×400)，接近100%的细胞携带Ki-67标记(图D；原图放大倍数 ×200)。

They were diffusely positive for CD10 (panel E; original magnification ×200), MYC (panel F; original magnification×400), BCL2 (panel G; original magnification ×200), and BCL6 (panel H; original magnification ×200), but negative for CD5, BCL1, LMP1, and EBNA2 (type 1 latency).

CD10 (图E；原图放大倍数 ×200倍)， MYC(图F；原图放大倍数 ×400)、BCL2(图G；原图放大倍数 ×200)、BCL6(图H；原图放大倍数 ×200) 呈弥漫性阳性，但CD5、BCL1、LMP1和EBNA2(1型延迟型)为阴性。

备注：转录因子MYC调节细胞周期、DNA损伤修复、蛋白质合成等相关基因的表达，并且促进细胞的增殖 。研究认为MYC不仅促进细胞增殖，也参与细胞凋亡的调控，通过多种途径激活p53，引起细胞凋亡。抑制p53依赖的长非编码RNA浆细胞瘤多样异位基因1亚型PVtlb，可增加MYC水平和转录活性，促进细胞增殖。p53激活Pvtlb来抑制MYC，进而抑制肿瘤发生。EBV编码的LMPl也通过刺激促进细胞增殖、调节炎性反应的锌指蛋白基因的表达来阻断p53介导的细胞凋亡。

BCL6 基因异常是调控弥漫性大Ｂ细胞淋巴瘤是发生发展的关键基因之一。研究显示，BCL6基因不仅在调控Ｂ细胞生发中心的形成中起重要作用，而且可以通过调节Ｂ细胞的活化、分化、细胞周期和凋亡作用影响弥漫性大Ｂ细胞淋巴瘤。BCL6基因生物学活动是一个复杂的多信号传导的级联反应，作用机制仍不十分清楚。目前有证据表明，BCL6基因的突变和染色体异位是发生肿瘤的基础，也是BCL6基因异常最主要的两种方式。当BCL6基因发生易位或扩增后，其蛋白表达失去有效的调节，异常表的BCL6可以直接调节肿瘤细胞的分化、增殖和凋亡而直接促进肿瘤生长。此外，BCL6基因亦能通过调节其他基因的表达而调节肿瘤生长。

Fluorescence in situ hybridization detected MYC rearrangement (32%; panel I), MYC gain (18%), and BCL6 rearrangement (76%; panel J).

荧光原位杂交检测到 MYC重排（32%；图 I）， MYC增加（18%）和 BCL6 重排（76%；图 J）。

Nextgeneration sequencing revealed pathogenic point mutations in BCL2 (c.585+7>A;p.P59A;p.H3Q;p.K17N suggestive of somatic hypermutation), CREBBP, FBXW7, and ID3.

二代测序揭示了BCL2 (c.585+7>A;p.P59A;p.H3Q;p.K17N暗示体细胞突变）、CREBBP、FBXW7 和 ID3出现致病点突变。

There was no evidence of structural variants in BCL2, although a cryptic BCL2 translocation could not be entirely excluded.

没有证据表明BCL2存在结构变异，但也不能排除BCL2易位。

This case is an example of EBV-positive MYC/BCL6 double-hit, high-grade B-cell lymphoma, an extremely rare disease entity that is not included in the 2017 World Health Organization classification, which states that such EBV-positive cases should be reported as EBV-positive diffuse large B-cell lymphoma not otherwise

specified and not as high-grade B-cell lymphoma with MYC and BCL2/BCL6 rearrangements.

本病例为EBV阳性MYC/BCL6均出现基因重排的高级别B细胞淋巴瘤。这是一种极为罕见的疾病，未列入2017年世界卫生组织分类，该分类规定此类EBV阳性病例应报告为EBV阳性弥漫大B细胞淋巴瘤，而不是指定为具有MYC和BCL2/BCL6重排的高级别B细胞淋巴瘤。

This case expands the spectrum of EBV-positive B-cell lymphomas and highlights the importance of gene rearrangement testing, even in EBV-positive cases.

该病例扩大了EBV阳性B细胞淋巴瘤的范围，并强调了基因重排检测的重要性，即使在EBV阳性病例中也是如此。

弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是成年人发病率较高的恶性淋巴瘤，在初诊非霍奇金淋巴瘤中占35%--40%。DLBCL具有很强的异质性，根据形态学、免疫表型、分子病理、临床表型可将其分为不同亚型。不同亚型间发病机制、治疗方式及预后存在较大差异。

非特指EBV阳性弥漫大B细胞淋巴瘤 ( EBV positive diffuse large B-cell lymphoma, not otherwise specified，EBV⁺DLBCL-NOS):

在亚洲和拉丁美洲患者中占DLBCL的5%-15%，在西方患者中不到5%。大多数为50岁以上患者，年龄高峰80岁。也可以发生于免疫功能正常的年轻人，男性多见，男女比例1.2-3.6：1（2）。老年患者中EBV-DLBCL的发生率升高被认为与免疫抑制有关，免疫微环境的改变在任何年龄患者中都有可能起作用。疾病多为进展期，除淋巴结外，常见的结外受累部位包括消化道、皮肤、骨髓。初诊患者常表现为LDH水平升高、IPI评分高、KPS状态差（3-5）。

EBV感染及病毒相关蛋白表达是疾病发生发展重要原因。此类淋巴瘤，肿瘤组织EBER原位杂交多呈现阳性，也是诊断EBV+DLBCL-NOS的必备方法，80%以上的肿瘤细胞呈阳性。但EBER阳性的cut-off值尚无统一标准，既往研究多采用10%-50%（6）

根据细胞形态特点，可以分为两种亚型：大细胞型和多形型，两者预后没有明显差别（7）。

EBV+DLBCL特征思维导图（参考文献8-9）

备注：在2008年WHO淋巴造血组织肿瘤分类标准中将肿瘤细胞核表达EBV的大细胞淋巴瘤命名为老年人EBV阳性DLBCL，定义为50岁以上、无已知免疫缺陷疾病患者发生的单克隆性大B细胞扩增（1）。随着对这一疾病的不断报道和深入研究，发现患病人群并不局限于老年人群中，故2016年WHO分类将这一疾病更名为EBV阳性DLBCL，非特指型（EBV +DLBCL-NOS）（据悉2022版中更名为EBV +DLBCL）。

高级别B细胞淋巴瘤（HGBL）

是一组形态学和遗传学特点介于弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）和伯基特淋巴瘤（BL）之间的一类高侵袭性的淋巴瘤。由于其存在MYC和bcl-2基因重排或bcl-6基因重排，被称为双打击大B细胞淋巴瘤（DHL）。还有少部分患者同时伴myc、bcl-2和bcl-6基因重排，被称为三打击淋巴瘤（THL）

在第四版造血及淋巴组织肿瘤WHO分类中将HGBL归类为：

1)高级别B细胞淋巴瘤，伴有MYC和BCL2或（和）BCL6重排；

2)高级别B细胞淋巴瘤，非特指。

HGBL特征思维导图

EB病毒阳性伴MYC和BCL-6基因重排的高级别B细胞淋巴瘤

即具备高级别B细胞淋巴瘤特征（MYC和BCL-6基因重排双打击）又出现EBV病毒阳性是极为罕见的。该病例在免疫表型中也兼具了两者的共同特点：CD20+/CD10+/EBER+/MYC+/BCL2+/BCL6+/ki67+

由于EBV⁺DLBCL的发病率较低，多数研究的样本数偏小，且大部分研究为回顾性分析。因此，目前仍未能了解EBV⁺DLBCL患者MYC基因重排和“双打击”淋巴瘤的具体发生率（10-12）。也正如文末作者所说：“该病例扩大了EBV阳性B细胞淋巴瘤的范围，并强调了基因重排检测的重要性，即使在EBV阳性病例中也是如此”。

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