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银屑病是一种慢性皮肤病，其特征是表皮角质形成细胞异常增生和炎症。成纤维细胞生长因子12(FGF12)参与调节多种细胞信号；然而，其在银屑病中的确切机制需要进一步研究。
2024年9月5日，温州医科大学朱忠欣、丛维涛、李校堃共同通讯在Advanced Science 在线发表题为“FGF12 Positively Regulates Keratinocyte Proliferation by Stabilizing MDM2 and Inhibiting p53 Activity in Psoriasis”的研究论文。该研究中，在银屑病患者和咪喹莫特(IMQ)诱导的银屑病样皮炎的皮肤病变表皮中观察到FGF12的高表达。
此外，在IMQ诱导的银屑病模型中，角质形成细胞中FGF12的特异性缺失减轻了银屑病样症状并减少了增殖。体外RNA测序表明，敲低FGF12可有效阻止细胞周期、抑制细胞增殖并主要调节p53信号通路。从机制上看，FGF12选择性地与MDM2的RING结构域结合，从而部分抑制β-Trcp与MDM2的结合。这种相互作用抑制了β-Trcp诱导的K48泛素化降解MDM2，从而抑制了p53信号通路的活性，导致细胞过度增殖。最后，FGF12缺乏对银屑病进展的缓解作用被p53敲低逆转。总之，这些发现为FGF12抑制角质形成细胞中p53信号传导、加剧银屑病发展的机制提供了宝贵的见解。这种正调节回路凸显了FGF12作为治疗银屑病的治疗靶点的潜力。
银屑病是一种常见的慢性炎症性皮肤病，具有特征性皮肤病变，容易复发，影响全球2-3%的人口。银屑病具有多种临床特征，例如表皮增厚、角质化过度、血管异常形成以及皮肤中免疫细胞大量浸润。角质形成细胞对银屑病的发生和发展有显著影响，在该病的早期发病和恶化中起着至关重要的作用。在遗传和环境因素的共同作用下，角质形成细胞被激活，并可作为先天免疫介质的来源。这些包括一系列促炎细胞因子和趋化因子，它们负责募集先天和适应性免疫反应所必需的免疫细胞。目前，银屑病的尖端治疗涉及使用针对IL-17的中和抗体，目前正在进行临床试验以测试IL-36拮抗剂。不幸的是，存在局限性，包括生产成本高、给药方法具有挑战性、潜在的全身副作用以及由于耐药性的发展而导致的长期治疗耐药性。因此，必须开发新的有效方法来治疗银屑病。成纤维细胞生长因子(FGF)包含约20种肝素结合蛋白。这些蛋白质在涉及组织（包括大脑、皮肤和肺）发育和修复的各种细胞过程中起着至关重要的作用。FGF12由243个氨基酸组成，是一种细胞内非分泌蛋白FGF。其主要功能域是全长片段，包括N末端和C末端无序结构。FGF12在神经系统中高度表达，并在调节神经元中的电压门控钠通道中发挥作用。此外，据报道，FGF12通过与特定蛋白质相互作用来调节核因子-κB和丝裂原活化蛋白激酶信号传导。FGF12是循环系统中血管平滑肌细胞稳态的重要调节剂，从而影响动脉粥样硬化和肺动脉高压等疾病的进展。作者最近的研究表明，巨噬细胞中FGF12的缺失可防止胆管结扎或四氯化碳引起的肝纤维化，这表明抑制巨噬细胞中的FGF12是治疗肝纤维化的潜在方法。然而，对FGF12在银屑病中的作用的研究有限，FGF12是否可以调节这种疾病仍不清楚。需要进一步研究探索FGF12在牛皮癣中的潜在作用及其临床意义。FGF12在银屑病患者和IMQ诱发的小鼠模型的表皮中上调（图源自Advanced Science ）p53是一种众所周知的肿瘤抑制蛋白，在调节各种细胞过程中起着至关重要的作用，主要在细胞应激和DNA损伤时被激活。当出现轻微应激或损伤信号时，p53会停止细胞周期进程，激活DNA修复机制并促进细胞存活。然而，在严重或广泛的损伤下，p53会诱导细胞衰老或不可逆凋亡，有效消除基因组不稳定的细胞并降低癌症发展的风险。除了DNA损伤反应外，p53还参与其他细胞应激途径。例如，它可以在饥饿或代谢应激反应中被激活，从而激活抗氧化反应和自噬，这有助于减轻氧化应激引起的细胞损伤并维持细胞稳态。然而，p53在银屑病中的作用尚未得到广泛研究。需要进一步研究才能充分了解p53在银屑病发展和进展中的作用。小鼠双微体2(MDM2)是一种E3泛素连接酶，被广泛认为是p53的重要负调节因子。MDM2通过与p53结合并促进其泛素化来负调节p53，导致p53被26S蛋白酶体降解。此外，MDM2通过与p53结合并抑制其活性来调节p53介导的基因转录。p53和MDM2之间的关系很复杂，因为p53可以刺激MDM2的转录。此外，MDM2的蛋白质稳定性受多种因素调节，其中两种常见机制是14-3-3-σ结合介导的自身泛素化和降解，以及β-Trcp诱导的降解。重要的是，MDM2在几种人类恶性肿瘤中扩增和过表达，包括肉瘤、乳腺癌和脑肿瘤。据报道，角质形成细胞中的MDM2-p53信号通路通过抑制p53活性来促进细胞增殖，从而促进皮肤鳞状细胞癌的发展。然而，MDM2/p53在银屑病进展中的作用及其潜在机制仍不清楚。IL-17A、IL-22、抑癌素M、IL-1α和TNF-α(M5)细胞因子混合物在体外诱导角质形成细胞表现出银屑病角质形成细胞的一些特征，已用于建立银屑病角质形成细胞体外模型。同时，Toll样受体7/8配体的激动剂咪喹莫特(IMQ)在小鼠中诱发了与人类银屑病非常相似的皮炎。因此，作者分别使用M5和IMQ在体外和体内诱导银屑病模型。本研究发现银屑病表皮组织中FGF12表达增多，而FGF12的缺失或敲除则主要通过对p53信号通路的负向调控，降低角质形成细胞的异常增殖能力，减轻银屑病症状。此外，FGF12对p53活性的抑制依赖于角质形成细胞中的MDM2。机制研究表明，FGF12与MDM2的RING结构域结合，进而通过抑制β-Trcp诱导的K48连接泛素化来稳定MDM2，而MDM2的稳定又导致p53的转录抑制。总之，本研究揭示了FGF12通过调控p53活性促进银屑病发展的一种新机制。https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202400107![]()
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