Adv Sci:裴丹丹团队揭示成骨矿化过程中自噬体形成新机制

学术   2024-11-01 10:30   浙江  
骨缺损日益加剧,促进缺损区域骨再生的临床需求巨大。制定骨再生临床策略的理论基础依赖于对成骨矿化机制的充分揭示。近年来,自噬对于成骨矿化的调控作用备受关注【1】。自噬体的形成是自噬过程的第一步,在成骨矿化中起关键作用。新近发表于 Science 杂志的研究指出,自噬种子囊泡(ATG9 囊泡)为自噬体的形成提供平台,募集其他生物膜促进自噬体形成【2】,在不同生理或病理状态下,自噬体的膜来源不尽相同。干细胞成骨分化过程中,自噬水平增加,自噬体数量增多。然而,关于成骨矿化过程启动后,增多的自噬体的膜来源尚不清楚。

近日,西安交通大学口腔医(学)院裴丹丹研究员团队在 Advanced Science 上发表了题为 SEC31a-ATG9a interaction mediates the recruitment of COPII vesicles for autophagosome formation 的研究论文。该研究发现在成骨矿化过程中,萌出于内质网的 COPII 囊泡为自噬体形成提供了关键生物膜来源,并且揭示了成骨矿化过程中自噬体形成的独特机制:COPII 囊泡的外层衣被蛋白 SEC31a 与 ATG9a 互作介导了自噬体的形成。


该团队首先通过建立大鼠发育模型及骨质疏松模型的体内实验明确了 COPII 囊泡与自噬体形成及成骨矿化水平均呈正相关,体外实验结果表明干扰 COPII 囊泡可抑制骨髓间充质干细胞成骨分化过程中自噬及矿化水平。然后,通过免疫荧光检测 COPII 囊泡与自噬体形成过程中不同阶段 Marker 蛋白的共定位,明确了 COPII 囊泡主要参与自噬体形成的早期阶段。

在机制上,免疫共沉淀(Co-IP)及荧光共振能量转移(FRET)实验表明 COPII 囊泡衣被蛋白中能够调控干细胞成骨分化过程中自噬体形成的具体分子为外层衣被蛋白 SEC31a,SEC31a 与 ATG9a 的互作介导了自噬体的形成。最后,通过构建基因敲低载体在体内外实验中均进一步验证了 SEC31a 的敲低对自噬和成骨矿化水平的抑制作用。该结果区别于以往研究中发现的「饥饿条件下,COPII 囊泡衣被蛋白 SEC24 调控自噬体形成」,丰富了不同生理、病理条件下自噬体形成的调控机制,紧密了「干细胞成骨分化」和「自噬」两个重要细胞过程的联系,为通过调控自噬水平治疗骨类疾病提供了新的潜在靶点。


该研究由国家自然科学基金面上项目 (No. 82170927)、陕西省杰出青年基金 (No. 2022JC-57)、陕西省自然科学基金 (2023-JC-QN-0842) 资助。西安交通大学口腔医院聂佳明博士及马韶阳助理研究员为共同第一作者,裴丹丹研究员为通讯作者,该研究同时得到西安交通大学口腔医院李昂教授的指导。西安交通大学口腔医院裴丹丹团队长期致力于颅颌面骨缺损修复领域的前沿研究,近年来在Advanced Science、ACS Nano、Advanced Functional Materials、Advanced Healthcare Materials、Small等国际知名期刊发表多篇研究及综述类文章。


原文链接:http://doi.org/10.1002/advs.202405127


参考文献

[1] Wang J, Zhang Y, Cao J, Wang Y, Anwar N, Zhang Z, et al. The role of autophagy in bone metabolism and clinical significance. Autophagy. 2023;19(9):2409-2427.

[2] Sawa-Makarska J, Baumann V, Coudevylle N, von Bülow S, Nogellova V, Abert C, et al. Reconstitution of autophagosome nucleation defines Atg9 vesicles as seeds for membrane formation. Science. 2020;369(6508):eaaz7714.


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