Cell Rep | 赵亮宇/汤育新/戴英波团队解析阴茎海绵体细胞分布与机械力信号的空间异质性

学术 2024-10-10 14:30 四川

勃起功能障碍（erectile dysfunction，ED）是男性常见的性功能障碍之一，在40岁以上的男性发病率超过50%，随着饮食生活习惯的改变以及人口老龄化，其发病率仍在逐年上升【1】。ED对男性身心健康和家庭、社会关系的和谐产生了重要的影响，还被认为是心血管事件的前哨标志，是男性整体健康状态的指示器。应用于上世纪90年代的5型磷酸二酯酶抑制剂（Phosphodiesterase 5 Inhibitors，PDE5i）对 ED 治疗带来了革命性改观，其主要针对内皮与平滑肌之间的一氧化氮信号通路靶点，但仍有约40%的患者对其无效。近年来，海绵体成纤维细胞被发现同样参与勃起过程的调控，以此为靶点有望解决部分患者PDE5i疗效不佳的问题【2】。所以，进一步探索阴茎海绵体微环境的细胞组成与互作网络，有助于理解ED的发病机制、寻找新型治疗靶点。

近日，中山大学附属第五医院泌尿外科赵亮宇/汤育新/戴英波团队在Cell Reports杂志发表题为Molecular and spatial signatures of human and rat corpus cavernosum physiopathological processes at single-cell resolution的文章，该研究构建了人、鼠跨物种的阴茎海绵体微环境单细胞与空间转录多组学图谱，解析了在正常和ED状态下海绵体微环境内细胞和信号通路的空间异质性。该研究在单细胞水平和空间高分辨率下着重分析了海绵体成纤维细胞的亚群变化，发现成纤维细胞的亚群分布与机械力信号的空间异质性密切相关，进一步的实验还证实机械力信号还以强度依赖的方式，分别调控“静息型”成纤维细胞（PI16⁺）向“脂质型”（APOs⁺）或肌成纤维细胞（COMP⁺）方向分化，从而对海绵体微环境进行重塑。

该研究将正常和糖尿病ED模型大鼠阴茎海绵体单细胞与空间转录组数据，与课题组前期发表的3例正常人和3例糖尿病ED患者的阴茎海绵体单细胞数据进行比对分析，发现人、鼠海绵体微环境内的细胞种类高度类似，但各个细胞亚群数量占比有一定差异。在ED状态下，人与大鼠的海绵体成纤维细胞中“静息型”占比减少，而“脂质型”和肌成纤维细胞增加。其中，“脂质型”成纤维细胞主要分布在白膜下，功能富集表明其与衰老和急性炎症反应相关；而肌成纤维细胞主要分布在海绵体动脉周围，与组织纤维化相关。为探究成纤维细胞发生病理性分化的原因，课题组对肌成纤维细胞所在微环境进行通路富集分析，发现机械力信号发现显著改变。通过超声弹性成像与原子力显微镜测量，课题组发现阴茎海绵体内部的组织硬度具有较大的空间异质性，并与成纤维细胞的亚群分布相关，肌成纤维细胞主要分布在组织硬度较高的区域，而“脂质型”成纤维细胞则分布在组织硬度较软的区域。为了进一步证实机械力信号对成纤维细胞异质性的影响，课题在体外将海绵体成纤维细胞培养在不同硬度的聚丙烯酰胺凝胶上，结果表明软与硬基质分别介导“脂质型”和肌成纤维细胞的分化。综上，本研究为理解海绵体微环境的组成和勃起调控过程提供了丰富的组学数据，发现了机械力信号维持海绵体微环境稳态的重要性，为ED的临床治疗提供了新的思路与潜在靶点。

中山大学附属第五医院泌尿外科的印英豪博士、中山大学附属第五医院超声科陈玉琢博士与中山大学附属第五医院泌尿外科的许家榕博士是该论文的第一作者；中山大学附属第五医院泌尿外科的赵亮宇博士、汤育新教授和戴英波教授是该论文的通讯作者。上海市第一人民医院李铮教授、美国科罗拉多公共卫生学院赵艺凡博士为本研究提供了支持。

原文链接

https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(24)01111-2

制版人：十一

参考文献

1. Shamloul, R., and Ghanem, H. (2013). Erectile dysfunction. Lancet (London, England) 381, 153-165. 10.1016/s0140-6736(12)60520-0.

2. Guimaraes, E.L., Dias, D.O., Hau, W.F., Julien, A., Holl, D., Garcia-Collado, M., Savant, S., Vågesjö, E., Phillipson, M., Jakobsson, L., and Göritz, C. (2024). Corpora cavernosa fibroblasts mediate penile erection. Science (New York, N.Y.) 383. 10.1126/science.ade8064.

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