BBI｜梅奥医学中心伍龙军团队揭示小胶质细胞TREM2促进癫痫持续状态后受损神经元的吞噬清除

学术 2024-10-14 00:01 上海

【神经科学前沿技术培训系列】详见文末

撰文︱张远

责编︱王思珍

作为中枢神经系统（CNS）的常驻免疫细胞，小胶质细胞具有多种生理功能和病理作用[1-2]。癫痫是最常见的神经系统疾病之一，影响全球超过5000万人。然而，小胶质细胞对癫痫发作和局灶性癫痫发展的具体贡献尚不清楚[3]。已知的是，在化学毒素诱发癫痫发作后小胶质细胞会发生显著的活化，并且在实验诱发的癫痫发作的急性期，小胶质细胞活性可能是有益的[3-5]。先前研究表明，破坏原生小胶质细胞功能本身就可能引发癫痫[6]。因此，需要进行更多研究来确定哪些特定的小胶质细胞因子可以调节癫痫发作和癫痫的发展。髓样细胞2上表达的触发受体（TREM2）是一种表面受体，在中枢神经系统内，仅由小胶质细胞表达并影响多种小胶质细胞功能[7-9]。TREM2可以识别多种配体，例如脂肪酸、载脂蛋白-E、淀粉样蛋白β和TDP-43。全基因组关联研究发现，TREM2变异会增加阿尔茨海默病（AD）的风险[10-11]。然而，人们对TREM2如何影响癫痫发作和癫痫症的了解相对较少。此外，被诊断为多囊脂膜性骨发育不良伴硬化性白质脑病（PLOSL）的患者，这是一种与TREM2或其衔接蛋白DAP12缺陷直接相关的罕见疾病，已被证明会出现癫痫发作[12]，这提示 TREM2 相关小胶质细胞功能的丧失可能是导致癫痫发作的一个因素。

近日，美国梅奥医学中心伍龙军团队在Brain, Behavior, and Immunity 杂志在线发表了题为“ Microglial TREM2 promotes phagocytic clearance of damaged neurons after status epilepticus” 的研究论文。在这项研究中，研究者团队在雄性TREM2敲除（KO）小鼠中构建海人酸（KA）癫痫模型，该模型可诱发急性癫痫持续状态（SE）和慢性局灶性癫痫以及自发性复发性癫痫（SRS）。以研究TREM2 如何影响癫痫发生过程中的小胶质细胞功能。研究团队通过脑电图分析、免疫细胞化学和RNA测序阐明TREM2 缺乏显著促进了癫痫发作引起的病理，并且发现TREM2 KO增加了急性癫痫持续状态的严重程度，以及慢性局灶性癫痫特有的自发性复发性癫痫发作次数。此外，研究团队还发现TREM2 KO还会削弱小胶质细胞对受损神经元的吞噬清除能力，吞噬活性降低与自发性癫痫发作增加相关。另外，研究者发现对因药物耐药性颞叶癫痫而接受手术切除的患者人体组织分析，显示小胶质细胞吞噬标志物CD68的表达与局灶性至双侧强直阵挛性全身性癫痫发作史呈负相关。这些结果揭示了小胶质细胞TREM2和吞噬活性对癫痫病理学至关重要。（拓展阅读：伍龙军团队相关研究进展，详见“逻辑神经科学”报道（点击阅读）：Neuron︱梅奥医学中心伍龙军/北京大学李毓龙团队揭示UDP-P2Y6-钙信号通路促进小胶质细胞吞噬能力和神经免疫反应；Nat Neurosci︱伍龙军课题组揭示渐冻人症关键病理蛋白TDP-43的新配体——TREM2）

为了研究小胶质细胞TREM2在癫痫病理效应中的作用，研究者构建了了杏仁核内KA给药模型。在TREM2 KO小鼠和对照小鼠中量化了FBTC癫痫发作事件（Racine 评分4+）。在出现第一个FBTC事件后45分钟终止SE，以减少动物损失。研究发现，虽然TREM2 KO小鼠和对照小鼠的第一次FBTC事件发生时间相似，约为28分钟，但TREM2 KO小鼠在SE 期间表现出更高的FBTC事件发生率。皮质脑电图 (EEG) 分析表明各组之间的基线脑电图特征相似，θ波段和高伽马波段的变化很小。TREM2 KO和对照组之间所有 FBTC 事件的平均持续时间相似。在发作前阶段，TREM2的缺乏显着改变了EEG较低频带的平均功率谱密度 (PSD)。此外，脑电图差异主要局限于发作间期节段，而 FBTC 癫痫发作的平均 PSD在各组之间几乎相同。综上，这些结果TREM2缺乏显著改变了对KA的急性癫痫发作行为和EEG特征。

图1. TREM2改变了处于癫痫持续状态的小鼠的脑电图特征。