原发性子宫颈印戒细胞癌（PSRCCC）为一种罕见的子宫颈癌病理亚型，发病率极低，临床表现无特异性，易误诊。本文报道了1例2022年5月就诊于本院的PSRCCC患者，从其术前检查、病理诊断、术后治疗等方面阐述诊疗过程，并参考相关文献围绕PSRCCC的诊疗进行讨论。PSRCCC需通过影像学检查、术后组织病理学检查和免疫组化检测、人乳头状瘤病毒（HPV）E6/E7 mRNA分子检测进行诊断，并需与子宫颈转移性印戒细胞癌鉴别。PSRCCC的恶性程度较高，早期即易发生广泛浸润和转移，总体预后较差，子宫广泛性切除术联合术后放疗或化疗可有效预防早期PSRCCC的复发，而单纯姑息性化疗为晚期PSRCCC患者的治疗选择。
患者51岁，因“阴道不规则流血6个月”于2022年5月13日收入本院。患者平素月经规律，末次月经2022年4月14日，月经周期30 d，经期5 d，经量正常。6个月前出现阴道不规则流血，量少，淡红色，无其他不适，未诊治。入院后超声检查：子宫颈区见大小为7.8 cm×7.6 cm的低回声结节，外形欠规则，内可见血流信号；子宫大小形态正常，肌层回声欠均，前壁肌层内可见低回声结节，大小约3.0 cm×2.2 cm，边界清晰；双侧附件区未探及明显异常团块回声。CT检查：子宫颈区明显增粗，呈低密度影，最大径为8.9 cm，增强后可见明显不均匀强化，部分低密度影未见强化改变，提示子宫颈区占位（考虑子宫颈癌）；盆腔内多发低密度结节，考虑增大淋巴结，淋巴结转移。胃镜和结肠镜检查均显示黏膜光滑，色泽正常，蠕动良好；胃窦和十二指肠、直肠活检组织病理检查均显示黏膜慢性炎症。妇科检查：阴道内可见积血，子宫颈处可见一肿物，大小约8 cm×7 cm，表面呈菜花状，质脆，可见坏死，触血明显。经患者同意，行子宫颈活检术。活检组织常规病理检查，镜下观：大量印戒样肿瘤细胞弥漫分布，肿瘤细胞胞质内富含黏液，细胞核偏位，呈印戒样，见 图1 ；少部分肿瘤细胞胞质内缺乏黏液，呈腺管样排列。免疫组化检测：肿瘤细胞中癌胚抗原（CEA； 图2A ）、尾侧型同源框转录因子2（CDX-2）的表达呈阳性，部分肿瘤细胞中p16（ 图2B ， 2C ）、细胞角蛋白（CK）7、CK20阳性，雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）、配对盒基因8（PAX8）、特异AT序列结合蛋白2（SATB2）、黏蛋白6（MUC6）、p63、p40的表达呈阴性。人乳头状瘤病毒（HPV）E6/E7 mRNA检测结果显示阴性。常规病理检查、免疫组化检测结合患者的胃镜和结肠镜检查、腹部CT等影像学检查，本例患者最终确诊为原发性子宫颈印戒细胞癌（primary signet ring cell carcinoma of the cervix，PSRCCC）。
患者的临床分期为Ⅲc（r）期（其中“r”表示影像学检查显示盆腔淋巴结有转移），经综合评估已失去最佳手术时机，故选择化疗。患者确诊后转入山东省肿瘤医院治疗，2022年5月31日—9月2日接受吉西他滨+贝伐单抗方案治疗共3个疗程，期间于2022年7月5日行正电子发射体层摄影（positron emission tomography，PET）-CT检查提示盆腔多发淋巴结转移，左锁骨上淋巴结较前增大，考虑转移；2022年8月5日CT检查示子宫颈体积较前缩小，大小为7.2 cm×4.7 cm，与子宫体分界不清，髂血管旁及腹膜后淋巴结肿大。2022年9月6日和9月29日患者在临清市人民医院接受伊立替康+亚叶酸钙+氟尿嘧啶+贝伐单抗方案治疗2个疗程，2022年10月25日CT检查提示子宫颈癌伴腹膜后及双侧髂血管区淋巴结转移，较前相比肿瘤相对稳定，征得患者及其家属同意后于2022年10月26日和11月23日继续该方案治疗2个疗程，治疗后患者乏力等不适症状减轻。2022年12月27日CT检查提示子宫颈癌伴腹膜后及双侧髂血管区淋巴结转移，较前无明显变化，显示肿瘤相对稳定，于2022年12月27日—2023年3月18日接受吉西他滨+贝伐单抗方案治疗4个疗程，病情短暂缓解。2023年5月12日和6月19日患者因乏力加重再次接受吉西他滨+贝伐单抗方案治疗2个疗程，2023年7月12日复查时行腹部和盆腔CT检查提示大网膜、腹膜后及双侧髂血管区淋巴结转移。2023年7月23日行颅脑磁共振成像（MRI）检查显示，脑内多发缺血、梗死、软化灶，提示急性脑梗死。2023年8月5日患者一般状况极差，处于终末期状态，家属拒绝相关检查及治疗，于2023年8月6日因肿瘤转移导致多器官衰竭死亡。
约25%的子宫颈癌为子宫颈腺癌 ［ 1 ］ ，2014年第4版WHO女性生殖器官肿瘤分类中将子宫颈腺癌重新定义并分类，其中子宫颈黏液性腺癌又分为胃型、肠型和印戒细胞型 ［ 2 ］ 。国际妇产科联盟（FIGO）根据HPV感染相关与否将子宫颈腺癌分为HPV相关性和非HPV相关性两大类 ［ 3 ］ 。PSRCCC为罕见的一种子宫颈癌病理亚型 ［ 4 , 5 ］ ，而且<9%的PSRCCC为HPV相关性子宫颈腺癌 ［ 3 ］ 。1990年，由Moll等 ［ 6 ］ 首次报道了PSRCCC。迄今为止，国内外中英文文献仅报道了31例。本例PSRCCC患者HPV E6/E7 mRNA检测显示阴性，归为非HPV相关性子宫颈腺癌。
1. PSRCCC的诊断与鉴别诊断：子宫颈印戒细胞癌多为源于胃、结直肠、胆囊或卵巢的印戒细胞癌转移 ［ 5 ］ ，而PSRCCC罕见 ［ 6 ］ ，因此，诊断PSRCCC时必须首先排除其他部位的印戒细胞癌转移 ［ 4 ］ 。内镜检查、影像学检查、病理检查、HPV检测和生物标志物检测可为PSRCCC的诊断与鉴别诊断提供依据 ［ 7 ］ 。组织病理学检查，镜下可见多量肿瘤细胞伴丰富黏液，胞质内含黏液和空泡，并将胞核挤压偏位（印戒细胞），局灶或弥漫（>50%）的肿瘤细胞呈印戒细胞形态，即可诊断为子宫颈黏液性腺癌，印戒细胞型 ［ 8 ］ 。HPV DNA和mRNA检测在基因层面可为PSRCCC的鉴别诊断提供依据，HPV 16和18型与子宫颈癌的发生和发展密切相关 ［ 9 ］ ，相关文献报道中，大部分PSRCCC患者HPV 18型阳性，因此，有学者推测HPV 18型感染与PSRCCC的发病和进展密切相关 ［ 5 ， 7 ， 10 , 11 , 12 ］ 。本文报道的PSRCCC患者，虽然HPV E6/E7 mRNA检测显示阴性，但是结合胃镜和结肠镜检查、腹盆腔CT和全身PET-CT等影像学检查支持肿瘤为子宫颈原发。
PSRCCC需与子宫内膜印戒细胞癌以及肿瘤细胞可能表现为印戒样细胞的恶性肿瘤如鳞癌、恶性淋巴瘤、子宫颈复层产黏液的癌相鉴别，免疫组化检测生物标志物的表达在分子层面也有助于PSRCCC的鉴别诊断。有研究显示，p16为诊断PSRCCC的一个重要的标志物 ［ 7 ］ 。Washimi等 ［ 5 ］ 报道的16例PSRCCC患者中，仅1例p16阴性表达，其余15例均为阳性表达。本例患者部分肿瘤细胞中p16阳性，与文献报道一致。ER和PR表达阴性，且全面检查未发现其他部位印戒细胞癌，即支持子宫颈为原发部位 ［ 7 ， 13 , 14 ］ 。文献报道，免疫组化检测PSRCCC患者的CEA、CK20、CK7、CDX-2均可呈阳性表达 ［ 8 ］ 。本例患者p63和p40表达阴性，CK7仅局灶呈阳性表达，CEA呈弥漫强阳性表达，支持本例患者的肿瘤病理类型为腺癌 ［ 8 ］ 。CK7阳性与子宫颈病变由低度病变进展为高度病变相关 ［ 8 ］ ，虽然CK20、CDX-2、MUC6为结直肠癌和胃癌的标志物，但也可在PSRCCC患者中呈阳性表达 ［ 15 , 16 ］ 。本例患者CDX-2呈弥漫阳性表达，CK20仅部分肿瘤细胞呈阳性表达，MUC6为阴性。ER、PR、波形蛋白（vimentin）均为阴性，不支持肿瘤来源于子宫内膜 ［ 8 ］ 。子宫颈腺癌和鳞癌可出现胃、肠、胰腺、胆管上皮细胞常见标志物的阳性表达 ［ 7 ］ 。因此，仅靠免疫组化检测无法确诊印戒细胞癌为子宫颈原发性还是转移性，需结合内镜检查、影像学检查排除胃肠道或乳腺等其他部位的转移 ［ 17 ］ 。本例患者进行了胃镜、肠镜、CT和全身PET-CT检查，均未发现其他部位肿瘤病变，结合病理检查和免疫组化检测，确诊为PSRCCC。
2. PSRCCC的治疗及预后：由于PSRCCC罕见，目前治疗方案尚未达成共识，FIGO分期为PSRCCC患者治疗和预后的主要影响因素 ［ 18 ］ 。早期（Ⅰ~Ⅱ期）PSRCCC患者主要以手术治疗为主，可采取子宫广泛性切除术联合术后放疗或化疗的治疗方案 ［ 19 ］ 。单纯姑息性化疗为晚期（Ⅲ~Ⅳ期）PSRCCC患者选择的治疗方案 ［ 17 ］ 。根据文献报道的随访结果，PSRCCC的恶性程度较高，易早期就发生广泛浸润和转移，总体预后较差。分期较早的患者预后良好，早期患者术后随访6个月到10余年均未发现复发和转移，而晚期患者病情进展较快，生存时间仅7周到19个月不等 ［ 20 ］ 。本例患者综合评估后属于Ⅲc（r）期，发现时影像学检查提示有盆腔淋巴结转移，已失去手术治疗的最佳时机，因此，治疗方案采用单纯姑息性化疗，化疗过程中虽然病情有所缓解，但在确诊后14个月后出现大网膜、腹膜后及双侧髂血管区淋巴结多处转移，最终因肿瘤转移导致多器官衰竭死亡。
综上，PSRCCC罕见，全面检查包括病理检查、免疫组化检测、影像学检查和分子检测有助于PSRCCC的确诊，PSRCCC患者的预后不良，治疗和预后与临床分期相关。目前，关于PSRCCC的文献报道较少，后期需继续积累病例和诊疗经验，提高临床医师对PSRCCC的认识，以使患者获得更及时、有效的治疗。
