随着年龄的增长，胸腺会经历退化，导致组织萎缩、基质结构破坏、新生T细胞输出减少，最终对新抗原的响应能力下降【1】。胸腺对急性损伤（如压力、感染或癌症治疗）非常敏感，这些损伤会导致胸腺功能受损。尽管胸腺具有强大的再生能力，但这种能力随着年龄的增长而下降【2】。胸腺损伤后，胸腺的再生能力随着年龄的增长而下降，导致T细胞数量减少，这是移植相关发病率和死亡率的重要原因。最近的研究表明，胸腺上皮细胞 (TEC) 在年轻和老年小鼠以及人类中表现出显著的异质性【3-4】。但TEC 如何协调T细胞分化以及这些过程中的功能障碍如何与自身免疫和免疫缺陷相关目前尚不清楚。此外，目前关于胸腺萎缩和再生后损伤的机制仍然知之甚少。近日，来自美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心的Marcel R. M. van den Brink研究团队、弗雷德·哈钦森癌症研究中心的Jarrod A. Dudakov研究团队以及沃尔特和伊丽莎·霍尔医学研究所的Daniel H. D. Gray研究团队合作在Nature Immunology杂志上发表题为Age-related epithelial defects limit thymic function and regeneration的研究论文，该研究项利用单细胞和空间转录组学、谱系追踪和高级成像技术，研究胸腺基质细胞中与年龄相关的变化，并确定胸腺萎缩和再生能力下降的潜在机制。研究人员利用多种先进的实验技术，包括单细胞测序、空间转录组学、谱系追踪和高级成像，发现并定义了两种年龄相关的胸腺上皮细胞aaTECs（aaTEC1和aaTEC2）。这些细胞形成高密度的上皮细胞簇，缺乏胸腺细胞，表现出上皮-间质转化（EMT）的特征，并下调 FOXN1 表达。谱系追踪研究表明，aaTECs来自FOXN1阳性的上皮细胞。FOXN1是胸腺上皮谱系的关键调节因子，参与TEC的分化和功能维持。FOXN1表达的减少导致TEC向aaTECs分化，从而影响胸腺功能。接着研究人员探索aaTECs与胸腺功能的关系。研究发现aaTECs吸收其他TECs的生长信号，包括成纤维细胞分泌的成纤维细胞生长因子（FGF）和骨形态发生蛋白（BMP）。这些生长信号对于TEC的增殖和分化至关重要，而aaTECs的出现导致这些信号无法到达其他TECs，从而抑制了胸腺细胞的发育和成熟。此外，aaTECs形成不支持胸腺细胞发育的微环境。它们缺乏表达重要的胸腺细胞发育因子，如DLL4、Psmb11、Kitl、Ccl25、Cxcl12和 Il7。这些因子对于胸腺细胞的增殖、分化和选择至关重要。因此，aaTECs的存在导致胸腺细胞发育停滞，进一步导致胸腺功能下降。胸腺对急性损伤非常敏感，例如辐射和化疗。然而，胸腺也具有强大的再生能力。研究发现，急性损伤后，aaTECs会进一步扩张，这可能与胸腺再生途径的紊乱有关。aaTECs的扩张导致胸腺萎缩的修复缺陷，从而影响T细胞的重建和免疫功能。除了 TECs 之外，胸腺衰老还涉及其他细胞类型的变化。研究发现，衰老导致间充质谱系细胞（如成纤维细胞）的增多，以及纤维母细胞中炎症老化程序的上调。这些变化可能也与 aaTECs的出现有关。总之，该研究揭示了胸腺衰老的复杂机制，发现aaTECs的出现是导致胸腺功能下降和再生能力受损的关键因素。这些发现为开发改善老年人免疫功能的疗法提供了新的思路，并为深入理解胸腺衰老的机制奠定了基础。https://www.nature.com/articles/s41590-024-01915-9制版人：十一
1. Granadier, D., Iovino, L., Kinsella, S. & Dudakov, J. A. Dynamics of thymus function and T cell receptor repertoire breadth in health and disease. Semin. Immunopathol. 43, 119–134 (2021).
2. Velardi, E., Tsai, J. J. & van den Brink, M. R. M. T cell regeneration after immunological injury. Nat. Rev. Immunol. 21, 277–291 (2021).
3. Baran-Gale, J. et al. Ageing compromises mouse thymus function and remodels epithelial cell differentiation. eLife (2020).
4. Dhalla, F. et al. Biologically indeterminate yet ordered promiscuous gene expression in single medullary thymic epithelial cells. EMBO J. (2019).
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