胆管癌（CCA）是一种由胆汁上皮细胞引起的高致死性恶性癌症，约占世界每年癌症的3%和肝脏肿瘤的15%，近年来CCA的发病率逐渐增加。根据解剖分布，CCA分为两个主要亚型，即肝外胆管癌（ECC）和肝内胆管癌（ICC）。作为CCA的主要形式，ECC占CCA的80%-90%，预后较差，除了完全切除外没有有效的治疗方法。此外，ECC由于其特殊的解剖区域和无症状状态，很难在早期诊断。迄今为止，还没有药物可以治愈ECC，治疗选择主要限于手术、化疗和放射治疗。此外，诸如癌症基因组图谱计划（TCGA）数据库等公共领域中的ECC的基因组信息是稀缺的。因此，进一步探索ECC的致病机制，寻找新的驱动因素和治疗靶点，以改善ECC患者的临床管理，仍然是一项紧迫而未满足的临床需求。
醛酮还原酶家族1成员C1（AKR1C1）是醛酮还原酶（AKR）家族的成员，催化NADPH依赖性还原，因此在类固醇激素、前列腺素和多环芳烃的代谢中起着至关重要的作用。一些研究表明，AKR1C1促进多种癌症的细胞增殖、转移和化疗耐药性。据报道，AKR1C1在各种癌症中也上调，如肺癌、乳腺癌、胃癌、前列腺癌和宫颈癌。最近，AKR1C1与铁死亡的调节有关，铁死亡是一种受调节的细胞死亡形式，其特征是铁和脂质活性氧（ROS）的积累。尽管铁细胞死亡的生理功能仍然难以捉摸，但越来越多的证据表明，铁细胞凋亡功能障碍与包括肿瘤发生在内的各种人类疾病高度相关。诱导铁死亡已成为治疗各种类型肿瘤的一种有吸引力的策略。
图形摘要（图源自Cell Death & Differentiation）
重要的是，AKR1C1被认为是在各种情况下促进癌症细胞死亡的潜在治疗靶点。例如，上调的AKR1C1导致黑色素瘤和小细胞肺癌中的铁死亡性耐药性，而AKR1C1抑制剂增强了癌症中的铁死亡性。然而，AKR1C1如何介导铁死亡仍然非常难以捉摸。
研究证明AKR1C1对细胞色素P450家族成员CYP1B1的mRNA和蛋白质稳定性产生负面影响，以抑制铁死亡，AKR1C1耗竭可以促进细胞和异种移植物模型中的ECC铁死亡。总的来说，AKR1C1通过使ECC肿瘤组织对铁死亡细胞死亡敏感，是ECC治疗的有前景的治疗靶点。
