JHP|上科大管吉松/北京天坛医院王永刚团队利用1H-MRS技术揭示硝酸甘油诱导慢性偏头痛样小鼠模型的能量代谢紊乱和神经递质失衡

学术   2024-10-11 00:01   上海  

【神经科学前沿技术培训系列】详见文末


撰文高静贵 管吉松

责编︱王思珍


偏头痛migraine)是一种常见且复杂的神经系统疾病,影响全球数亿人口。其主要症状包括中度至重度的搏动性头痛,伴随恶心、呕吐及对光和声音的敏感。偏头痛的诱发因素包括酒精、睡眠不足等,发作可持续数小时到数天,严重影响患者的日常生活和工作能力。每年,约3%的偏头痛患者会从发作性转变为慢性形式。根据国际头痛学会(ICHD-3)的定义,慢性偏头痛(chronic migraineCM)是指每月至少有15天出现头痛,持续至少3个月,其中至少8天的头痛符合偏头痛标准。

 
1.偏头痛的临床特征


偏头痛不仅受到环境和生活方式的影响,还具有明确的遗传性。家族性偏瘫性偏头痛(FHM)是一种常染色体显性遗传疾病。2003年,Marconi等人通过家族遗传研究首次将ATP1A2基因与家族性偏瘫性偏头痛2型(FHM2)联系起来。Marconi通过对多代家族成员的基因组分析,重点研究具有偏头痛伴随偏瘫症状的家族成员,最终识别出具有FHM2特征的个体,明确了该基因的突变与偏头痛发作之间的关联。通过基因组连锁分析,研究人员发现ATP1A2基因的突变位于1q23染色体区域,该基因编码钠钾泵的α2亚基,该泵在维持细胞内外离子平衡中起着关键作用,尤其是在星形胶质细胞中。这一发现为遗传性偏头痛的研究奠定了基础。


为了进一步研究FHM2的病理机制及其在代谢和神经递质失衡中的作用,我们构建了FHM2小鼠模型。FHM2小鼠是通过对ATP1A2基因进行特定突变(G301R)设计的实验动物模型,能够模拟人类FHM2患者的部分症状,如对 CSD (皮质扩散性抑制)的易感性增强,导致三叉神经系统激活和中枢敏化以及随之而来的头痛的发作。这为我们深入研究偏头痛的病理机制和潜在治疗靶点提供了重要工具。


FHM2小鼠模型具有显著的特征,尤其是在CSD中的频率和传播速度变化方面。Marconi等人研究发现FHM2小鼠的CSD传播速度和频率明显增加。这种改变与钠钾泵α2亚基的功能丧失密切相关,导致皮质神经网络的电活动发生显著变化,从而使CSD的易感性大幅提高,表明Na+/K+-ATPaseCSD的诱导和传播中起着关键作用。


FHM2 小鼠显示出两种与偏头痛相关的表型:1) 对实验诱导的 CSD 的易感性增加,如 CSD 起始的刺激阈值较低且 CSD 体外和体内传播速率较高;2) 全身注射一氧化氮供体硝酸甘油 (NTG) 后对面部机械刺激的伤害性反应增加。

 
2. FHM2 小鼠的偏头痛相关表型


Jennifer等人使用全细胞电生理学、双光子显微镜和星形胶质细胞基因挽救实验来证明星形胶质细胞谷氨酸摄取受损会促进扣带皮层锥体神经元树突中 NMDA 尖峰的产生,并增强这些神经元的输出放电。扣带皮层中有缺陷的ATP酶的星形胶质细胞补偿挽救了谷氨酸的摄取,阻止了异常的NMDA峰值,并降低了对疼痛触发因素的敏感性。因此在小鼠偏头痛模型中,受损的星形胶质细胞功能改变了扣带皮层的神经元活动,并促进了偏头痛样疼痛状态。


此外,FHM2小鼠在CSD发生期间还出现了羽流样谷氨酸释放现象,研究人员假设这一现象是由于突变导致的星形胶质细胞功能障碍,谷氨酸的再摄取效率显著下降。这种异常的谷氨酸释放进一步增强了兴奋性神经递质的水平,导致皮质兴奋性过高,维持了CSD的传播。这些实验结果表明,FHM2小鼠模型在研究偏头痛的发病机制和神经递质失衡方面具有重要价值,为理解FHM2CSD在偏头痛中的关系提供了重要的科学依据。


虽然偏头痛的确切病因尚未完全明确,但越来越多的研究表明,它与多种因素相关,包括基因、环境、神经递质失衡以及脑部能量代谢异常。其中谷氨酸(glutamate)和γ-氨基丁酸(GABA)这两种神经递质在偏头痛的发生中发挥了关键作用。谷氨酸是主要的兴奋性神经递质,而GABA是主要的抑制性神经递质,二者的平衡对维持正常的神经功能极其重要。


2024105日,来自上海科技大学生命学院的管吉松研究团队和北京天坛医院的王永刚团队在《头痛与疼痛杂志》The Journal of Headache and Pain)上在线发表了题为1H-MRS reveals abnormal energy metabolism and excitatory-inhibitory imbalance in a chronic migraine-like state induced by nitroglycerin in mice”的研究论文。研究团队利用FHM2小鼠模型和磁共振波谱(1H-MRS)技术,探讨了FHM2突变如何影响大脑代谢和神经递质的平衡。(拓展阅读:管吉松课题组相关研究进展,详见“逻辑神经科学”报道(点击阅读):Nat Commun|上海科技大学管吉松团队发现调控记忆印迹生成的关键表观遗传学因子Nat Commun︱管吉松课题组发现海马体对记忆存储的重要索引机制


研究发现,在携带ATP1A2基因突变的FHM2小鼠中,慢性偏头痛样状态下能量代谢紊乱与神经递质失衡现象尤为显著。FHM2突变导致星形胶质细胞中钠钾泵功能的缺陷,进而引发谷氨酸摄取的低效,导致大脑皮质中兴奋性神经递质谷氨酸水平升高,而抑制性神经递质GABA水平下降,反映出神经系统的兴奋-抑制失衡。与此同时,能量代谢相关分子(如ATP)水平显著下降,表明偏头痛患者在发作期间可能存在能量供应不足的情况。

 
3. 慢性偏头痛的中枢敏化与能量代谢和谷氨酸代谢相关


通过1H-MRS技术,研究团队揭示了FHM2小鼠模型在慢性偏头痛状态下能量代谢和神经递质失衡的机制。研究人员指出,能量代谢的异常可能与线粒体功能障碍有关,而神经递质的失衡则是偏头痛发作的关键因素。基于这些发现,调节能量代谢和恢复神经递质平衡,或许能够为未来偏头痛的治疗提供有效的方向。


文章结论与讨论,启发与展望

慢性偏头痛对患者的生活质量产生了显著的负面影响,常导致长期疼痛和日常生活的困扰。通过对代谢机制和神经递质平衡的深入理解,本研究为制定新的治疗策略提供了宝贵的依据,有望通过改善代谢和神经功能,减轻偏头痛症状,提升患者的生活质量。


原文链接:https://doi.org/10.1186/s10194-024-01872-6

上海科技大学生命科学与技术学院的管吉松教授与北京天坛医院的王永刚教授为本文的共同通讯作者。正在上科大管吉松教授课题组进行合作研究的博士研究生高静贵、朱辰路以及上科大生命学院的王妲博士为本文的共同第一作者。研究得到了上海科技大学生命学院生物物理技术平台的大力支持。



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