在2024世界肺癌大会（WCLC）赛场上，中国医学科学院北京协和医院王颖轶教授牵头的FAME研究，前瞻性纳入IA期合并复发高危因素和IB期EGFR突变阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者并取得亮眼结果，成功入选WCLC口头报告，吸引了众多专家学者的关注。
中国医学科学院北京协和医院耿瑞璇博士在WCLC现场作口头汇报
应患者之需，创领域之先
IA期合并复发高危因素的EGFR突变阳性患者仍需积极治疗
随着全球整体健康水平的改善和“健康中国2030”目标的推进，I期NSCLC患者逐年增多。虽然根治性手术是I期NSCLC患者治愈的重要手段，但从既往数据来看，IA期~IB期患者的5年生存率最低达68%[1]，仍有部分患者无法达到5年生存，因此，I期患者还需进一步分层。影响早期肺癌复发风险的因素有很多，需结合影像表现、病理因素以及基因特征对患者的预后开展综合评估。
在基因特征方面，有研究显示携带EGFR突变阳性的I期患者相较于野生型患者的预后更差，更易发生颅内转移和骨转移[2,3]，且EGFR罕见突变患者目前尚无针对性辅助治疗手段。在病理因素方面，如实性/微乳头型腺癌、气腔播散、脉管癌栓、低分化和肿瘤出芽等，存在这些高危因素的I期患者预后相对较差，仍需进行积极治疗[4-8]。IB期EGFR突变阳性NSCLC患者辅助靶向治疗的长期获益已经证实[9]，对于IA期患者，国内已有回顾性分析发现，EGFR-TKI辅助治疗可使5年无病生存（DFS）率从84.5%提升至100%[10]，但目前尚无IA期EGFR突变阳性患者辅助靶向治疗获益的前瞻性证据。综合以上原因，FAME研究应运而生，前瞻性纳入IA期合并复发高危因素的EGFR突变阳性NSCLC患者，旨在全面提升早期患者获益[11]。
补治疗之缺，护生命之源
伏美替尼辅助治疗助力优化IA期合并复发高危因素的患者预后
FAME研究是一项前瞻性、多中心、单臂、II期研究，该研究在设计之初为弥补《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》对于更早期EGFR突变阳性NSCLC患者治疗决策的缺失，纳入了完全切除的IA期合并复发高危因素和IB期EGFR敏感突变（Ex19del/L858R）和EGFR罕见突变（G719X，S768I，L861Q，原发T790M）NSCLC患者，填补了IA期和EGFR罕见突变患者在辅助靶向治疗领域的空白。高危因素包括实性/微乳头型腺癌、气腔播散、脉管癌栓、低分化和肿瘤出芽。这些患者均接受伏美替尼80mg QD口服，持续3年。主要终点是3年DFS率，次要终点包括中位DFS、3年总生存（OS）率、中位OS和安全性。该研究还结合当下肺癌“适应性治疗”的理念和热门生物标志物，将分子残留病灶（MRD）状态与疗效的相关性设为探索性终点，对术后辅助靶向治疗的精准管理更具指导意义[11]。
图1. FAME研究设计
从2022年8月到2024年7月，共43例完全切除的NSCLC患者入组，中位随访12.3个月。其中IA期患者占65.1%（IA1 7.0%，IA2 39.5%，IA3 18.6%），所有IA期患者至少存在一种复发高危因素，高危因素主要包括微乳头状（51.2%）、气腔播散（37.2%）和实性成分（25.6%），EGFR突变分型包括Ex19del（34.9%）、L858R（58.1%）、G719A（2.3%）和L861Q（4.7%）[11]。
初步疗效结果显示，所有患者均在持续接受伏美替尼辅助治疗，且无疾病复发；其中，术后进行了MRD检测的14例患者，MRD阳性率为0。在安全性方面，伏美替尼辅助治疗安全性优异，治疗期间未发生3级或以上治疗相关不良事件（TRAE），最常见的TRAE是口腔溃疡（20.9%）、皮肤皲裂（18.6%）和皮疹（18.6%）。仅有1例患者报告了2级ALT升高引起的给药中断，但在中断17天后恢复，并按常规剂量重新启用伏美替尼。未发现因TRAE引起的剂量减少、停药或死亡[11]。总体来看，伏美替尼作为完全切除的IA期合并复发高危因素和IB期EGFR突变阳性NSCLC患者的术后辅助治疗呈现出有前景的疗效和良好的耐受性，并首次证明了伏美替尼在术后辅助治疗阶段对EGFR罕见突变有效，有望成为这部分患者的潜在治疗选择，助力存在复发高危因素的I期患者实现全面治愈！
图2. FAME研究基线特征、初步疗效与安全性
顺时代之势，扬原研之光
中国原研第三代EGFR-TKI伏美替尼辅助治疗前景广阔
随着中国经济社会的快速发展，中国在世界上的影响力越来越强，中国临床研究的启动和中国抗肿瘤药物的研发无一不在昭示着中国力量的崛起，实现从“跟跑”到“领跑”的阶级跨越。FAME研究作为中国本土研究惊艳亮相国际舞台，在优化辅助靶向治疗实践的征途上填上了浓墨重彩的一笔。FAME研究取得如此优异的疗效与安全性，离不开伏美替尼本身的药物特性。伏美替尼作为中国原研第三代EGFR-TKI，不同于其他三代TKI，创新性引入三氟乙氧基吡啶结构，具有“双活性、高选择、双入脑”的药物特性，一方面该特性使其穿透血脑屏障的能力更强，能够有效降低脑转移发生或进展风险，另一方面对于EGFR突变相关基因（Ex19del，L858R，T790M，Ex20ins）均可产生较强的肿瘤抑制作用，而对于野生型EGFR抑制作用弱，不易产生不可预期的不良反应，安全性更好[12]。不仅如此，伏美替尼已证实可为患者带来更长生存、更优生命，展现出了对患者生命质量的改善和长期维持，为三代EGFR-TKI积累了患者视角的感受，为临床用药提供了更为实际和全面的指导意义[13]。
道阻且长，行则将至，行而不辍，未来可期，伏美替尼管线探索一直秉持着解决患者治疗和临床应用的实际问题。早在2022年，伏美替尼就已在真实世界中探索辅助治疗的疗效与安全性，对于存在混合型磨玻璃结节（mGGO）的IA2-IIIB期EGFR突变阳性NSCLC患者，随访1年复发率为0，≥3级TRAE发生率仅不到2%，伏美替尼辅助治疗的临床活性已初步显现[14]。在今年WCLC大会上，多项伏美替尼辅助治疗研究再登国际舞台，持续验证伏美替尼的优效性。ATHEM研究公布了伏美替尼辅助治疗对于完全切除且存在高危病理因素的IB-IIA期EGFR突变阳性NSCLC的初步结果，再次彰显了伏美替尼亮眼的疗效与良好的耐受性[15]。此外，伏美替尼术后辅助III期注册临床研究FORWARD研究同样纳入了存在高危病理因素的IA2期患者，旨在探索伏美替尼用于完全切除伴或不伴化疗后的IA2合并高危因素-IIIA期EGFR突变阳性NSCLC中国人群辅助治疗的疗效与安全性。该研究目前正在积极入组中，期待未来将会为中国人群带来更多具有参考意义的临床数据，推进更早期EGFR突变阳性NSCLC的辅助靶向治疗策略发展进程！
- 王颖轶教授 -
北京协和医院肿瘤内科 主任医师，硕士生导师
国内较早的肺癌精准治疗专家，创新晚期肺癌靶向组合治疗模式
擅长早中晚期肺癌的精准诊断及个性化治疗，肺内结节的精准筛查与全程管理及免疫功能动态监测
牵头并多次参与国际、国内多中心临床研究。研究结果发表于世界肺癌大会等行业顶级会议
长期致力于研究免疫功能动态监测与癌症发生发展转移的关系
承担多项临床研究专项基金、前沿技术发展基金、创新工程重大协同项目，参与多项国家和省部级支持课题
以第一/通讯作者发表SCI收录及核心期刊文章近50篇，影响因子近200分
北京市科委评审专家
北京癌症防治学会免疫治疗不良事件管理专业委员会副主任委员、北京健康促进会肺癌诊疗专家委员会副主任委员、北京整合医学学会健康科普工作委员会常务委员、《中华临床营养杂志》编辑委员
- 耿瑞璇博士 -
北京协和医院国际医疗部肿瘤内科专业主治医师
北京协和医院国际医疗部肿瘤内科专业主治医师
主要研究方向为肺癌及消化系统肿瘤的诊治
第一作者发表中英文论文10余篇主持院级科研基金1项
