Nat Commun丨曾朝阳、熊炜等发现HPV编码环状RNA促进头颈鳞癌免疫逃逸新机制

学术 2024-10-11 14:30 四川

人乳头瘤病毒 (Human papillomavirus, HPV) 是一种广泛感染人类的DNA病毒，目前已知有约500种亚型，其中HPV16、18等高危亚型感染可导致包括口腔、咽喉等部位的头颈鳞癌（head and neck squamous cell carcinoma，HNSCC）以及宫颈癌等多种恶性肿瘤的发生和发展，但HPV的致癌机制还有待深入探讨。

头颈鳞癌是常见恶性肿瘤，最近基于免疫检查点抑制剂，如PD-1/PD-L1单克隆抗体的免疫治疗方案已用于难治性复发/转移头颈鳞癌，并显著提升了患者总生存期，但仍有超过80%患者表现出原发性耐药，不能从单独针对PD-1/PD-L1免疫疗法中受益，提示可能还有其它免疫检查点分子在头颈鳞癌的免疫逃逸中发挥重要作用，并影响抗PD-1/PD-L1免疫治疗疗效。因此，进一步研究头颈鳞癌免疫逃逸的机制，并为头颈鳞癌的免疫治疗提供新的靶点和新的方案具有重要意义。

2024年10月4日，中南大学基础医学院肿瘤研究所曾朝阳、熊炜及湘雅二医院口腔医学中心龚朝建在Nature Communications发表了题为Human papillomavirus-encoded circular RNA circE7 promotes immune evasion in head and neck squamous cell carcinoma的研究论文。该研究发现HPV通过编码环状RNA circE7，下调免疫检查点分子Galectin-9的表达，促进头颈鳞癌免疫逃逸的新机制，并基于该发现提出了TIM-3(Galectin-9在T细胞上的受体)单抗与现有PD-1单抗联合使用提高头颈鳞癌免疫治疗效果的新思路。

该团队通过整合HNSCC患者临床样本，结合细胞和动物实验，发现circE7可下调LGALS9基因 (编码Galectin-9蛋白)，抑制杀伤性T细胞功能进而促进肿瘤免疫逃逸。进一步分析发现Galectin-9通过竞争性结合T细胞表面的TIM-3，促进CD8⁺T细胞分泌杀伤性细胞因子，Galectin-9还可以结合T细胞表面PD-1抑制T细胞凋亡；circE7下调Galectin-9，导致CD8⁺T功能和活性受到抑制；而circE7下调LGALS9表达的具体分子机制是circE7结合并抑制乙酰辅酶A羧化酶1 (acetyl-CoA carboxylase 1, ACC1)的磷酸化和激活，降低细胞内乙酰辅酶A水平，导致LGALS9启动子区域H3K27乙酰化水平降低，通过表观遗传调控抑制LGALS9的表达；最后通过体内外模型证实联合使用TIM-3与PD-1单克隆抗体能显著提高HNSCC的免疫治疗效果。该研究拓展了HPV在头颈鳞癌发病机制，特别是免疫逃逸分子机制的理解，并为头颈鳞癌的免疫治疗提供了新的靶点和潜在治疗方案。

研究结果模式图

博士后葛军尚、博士生孟依、硕士生郭佳玥为并列第一作者，曾朝阳、熊炜、龚朝建为论文共同通讯作者。

原位链接：

https://doi.org/10.1038/s41467-024-52981-4

熊炜现任中南大学基础医学院院长、研究员、博士生导师；曾朝阳现为中南大学肿瘤研究所研究员、博士生导师；龚朝建是中南大学口腔医学中心副主任、博士生导师。该团队长期聚焦头颈鳞癌癌变原理及临床精准诊疗，近年先后在Nature Communications、Cancer Research、Molecular Cancer、Advanced Science等国际期刊发表了系列研究论文。团队常年招聘特聘副教授（副研究员）、讲师（助理研究员）及博士后。

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