2024年8月16日，河南农业大学康相涛院士团队在Nature Communications在线发表了一篇题为“Genome-wide variation study and inter-tissue communication analysis unveil regulatory mechanisms of egg-laying performance in chickens”的研究成果。通过对不同产蛋量鸡进行多组学和多组织整合分析，寻找影响产蛋表型差异的关键候选基因，构建分子调控网络。下面我们来了解一下具体的研究过程。
文章标题：Genome-wide variation study and inter-tissue communication analysis unveil regulatory mechanisms of egg-laying performance in chickens
期刊名称：Nature Communications
影响因子：14.7
发表单位：河南农业大学
研究对象：鸡
组学方法：重测序、转录组
本研究基于多组学数据，构建了控制产蛋性状的多维调控网络。值得一提的是，本研究通过低深度测序 + 基因型填充的策略进行了900个固始鸡样本的GWAS分析，以1/3的测序成本获得了覆盖全基因组范围的变异位点。
产蛋性状是家禽生产中最重要的经济性状。为了了解控制产蛋性能的潜在遗传基础，进行了多项研究，但最大效应变异仅占产蛋性状表型方差的6%，尚有大量效应基因和位点有待发掘。并且基于以往研究，产蛋性状调控机制复杂，因此结合多组学对多组织进行系统分析，更有助于了解其中的互作网络，有效挖掘相关致因变异。
针对地方鸡肉、蛋品质优异但产蛋性能偏低的问题，研究团队综合运用GWAS、比较基因组、WGCNA及QENIE等分析方法进行了系统研究。研究首次系统揭示了外周组织关键内分泌因子通过组织串扰的方式调控鸡产蛋量性状的新机制，为更深入理解包括家禽产蛋量性状在内的复杂形状调控分子机制提供了新思路。
对900只固始鸡个体进行了LcWGS，平均测序深度为5.75x，经基因填充过滤后得到888只个体的13,467,604个常染色体SNP。通过单变量基于SNP的GWAS、单变量基于单倍型的GWAS和多变量典型相关分析基于GWAS的分析，发现了不同数量不同效应的SNP及单倍型，分析所在基因组区域上下游50kb内的基因，分别注释了4668、6683和4071个基因。在这些基因中，有105个基因与已报道基因存在重叠。
（2）不同种产蛋鸡群体进化分析发现辅助GWAS筛选影响产蛋量的关键候选基因
2、转录组分析
图 鸡产蛋性状转录组分析技术路线图
（1）WGCNA分析揭示产蛋性状调控网络及关键基因
通过对14代固始鸡产蛋表型的统计发现，产蛋性状受多个组织调控，包括HPO 轴、肝脏和腹部脂肪。收集43周龄高产鸡和低产鸡的下丘脑、垂体、卵巢、肝脏和腹部脂肪等 5 个组织进行转录组分析。
使用加权基因共表达网络分析（WGCNA），结合差异表达分析，共筛选到导致产卵表型差异的24个正调节基因和30个负调节基因。同时在5个组织中构建关键候选基因共表达调控网络，结果显示不同的正相关产蛋性状相关基因共表达网络主要参与调节特定的生物过程，如下丘脑中的有机酸生物合成过程和淀粉样蛋白-β清除等。
在体外对HPO轴正向调控基因TFPI2进行过表达和敲低试验，证实了TFPI2在下丘脑生殖激素GnRH分泌中的调节功能。对骨膜素基因OSTN进行了过表达和敲低试验，结果显示OSTN基因可能通过与其他基因互作，促进颗粒细胞中孕酮和雌二醇激素的合成和分泌以及卵泡生长，从而对产蛋量产生正面影响。
（2）通过组织间串扰发现调节产蛋的关键内分泌因子
使用 QENIE （Quantitative Endocrine Network Interaction Estimation）方法系统筛选了调节鸡产蛋的组织间串扰的关键内分泌因子。在肝脏-HPO 轴组织对中确定了 38 个肝脏特异性内分泌因子，其中 7 个与产蛋表型呈正相关，8 个与产蛋表型呈负相关，对APOA4基因进行了过表达试验验证，结果显示肝脏APOA4可以通过组织间串扰激活 HPO 轴不同组织中的不同信号通路和反应基因。
图 鸡组织间串扰分析流程图
腹部脂肪-HPO 轴组织对中确定了35 个腹部脂肪特异性内分泌因子，其中19 个在高产组和低产组之间的腹部脂肪中差异表达，对血管生成素基因 （ANGPTL2）进行过表达试验验证，发现ANGPTL2可以通过系统地改变生殖激素和卵巢发育来促进鸡早期产蛋，并能通过激活 HPO 轴下丘脑中的HTRA1基因和细胞氮化合物代谢过程来实现腹部脂肪与下丘脑的组织间串扰。
【参考文献】
Wang D, Tan L, Zhi Y, et al. Genome-wide variation study and inter-tissue communication analysis unveil regulatory mechanisms of egg-laying performance in chickens. Nat Commun. 2024;15(1):7069. Published 2024 Aug 16. doi:10.1038/s41467-024-50809-9
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