组蛋白翻译后修饰（Histone Post-Translational Modifications, HPTMs）作为染色质结构和功能调控的核心机制之一，因其与疾病的发生和发展密切相关，并具有作为靶向治疗药物的潜力，受到了越来越多的关注。然而，传统的组蛋白修饰研究已无法完全解释复杂的疾病机制，新型组蛋白修饰的发现和研究成为了当前的重要课题。这些新型组蛋白修饰展现出独特的调控特性，为疾病的深入理解和治疗提供了新的视角。近日，山东省立医院血液科团队在Signal Transduction and Targeted Therapy上发表了题为“Crossing epigenetic frontiers: the intersection of novel histone modifications and diseases”的综述报道，系统地探讨了九种新型组蛋白修饰：乳酸化、瓜氨酸化、巴豆酰化、琥珀酰化、SUMO化、丙酰化、丁酰化、2-羟基异丁酰化和2-羟基丁酰化。首先介绍了这些新型HPTMs的修饰过程，及其在转录调控、DNA修复和代谢调节等生物学过程中的作用。其次，作者讨论了新型组蛋白修饰在多种疾病的发生和发展中扮演的关键角色，包括各种癌症、心血管疾病、神经精神疾病和生殖系统疾病等。此外，论文还探讨了这些新型HPTMs作为治疗靶点和潜在生物标志物的临床应用，并详细阐述了靶向新型HPTMs在疾病治疗中的新策略。![]()
组蛋白修饰是表观遗传调控的核心机制之一，组蛋白是带有N末端尾部和C末端球形结构域的小型碱性蛋白，与DNA结合形成核小体，其N末端的多种HPTMs能够激活或抑制基因表达，影响染色质的结构和功能。高分辨质谱技术的进步促进了多种新型HPTMs的发现，包括乳酸化、瓜氨酸化、巴豆酰化、琥珀酰化、丙酰化、丁酰化、SUMO化、羟基异丁酰化和2-羟基丁酰化等[1]。这些新型组蛋白翻译后修饰具有多样性和特异性：乳酸化由乳酸脱氢酶催化，在代谢调节和基因表达中发挥双重作用，同时影响肿瘤微环境，与癌症预后密切相关。瓜氨酸化由PAD家族酶催化，在自身免疫疾病和癌症进展中起重要作用，尤其在中性粒细胞胞外陷阱(NETs)形成过程中扮演关键角色，其抑制剂可能阻止肿瘤转移和血栓形成。巴豆酰化主要发生在基因启动子区域，根据细胞状态动态调控转录过程。琥珀酰化（2011年发现）能改变染色质结构，增强基因转录活性，其关键酶KAT2A在癌症中表现出显著作用。SUMO化（2003年发现）参与转录抑制和DNA修复，但由于其低丰度和缺乏特异性抗体，相关研究受到限制。丙酰化和丁酰化（2007年发现）在功能上类似于乙酰化，可能在代谢信号传导中发挥重要作用。2-羟基异丁酰化（2014年发现）广泛分布于组蛋白N端和核心结构域，调控染色质功能和细胞代谢。β-羟基丁酰化（2016年发现）主要在禁食状态下发生，受β-羟基丁酸浓度调控，影响代谢相关基因的表达。
HPTMs在多个关键生物学过程中扮演着核心调控角色。在转录调控方面，乳酸化、巴豆酰化等新型修饰通过改变染色质结构和招募转录因子来精细调控基因表达。HPTMs还在DNA复制过程中发挥作用，调控复制起始和时序。值得注意的是，HPTMs与癌症代谢密切相关，例如乳酸化将糖酵解与基因表达联系起来，而羟基丁酰化影响酮体代谢。这些发现揭示了HPTMs在细胞功能调控中的多面性和复杂性，为深入理解表观遗传学调控机制和开发新型疾病治疗策略奠定了基础。图1 HPTMs与代谢相关图。赖氨酸酰化是一个与主要代谢途径相互关联的复杂过程。新型HPTMs在多种疾病的发病机制中扮演着关键角色，尤其在癌症领域展现出多样化的作用[2,3]。例如，组蛋白乳酸化通过促进m6A修饰在眼部黑色素瘤中参与基因表达调控并促进癌症进展；巴豆酰化在结直肠癌中与DNA损伤相关，在前列腺癌中反映疾病严重程度；瓜氨酸化则在肝细胞癌中与血管侵犯有关，在胃癌中促进血管生成。除癌症外，HPTMs在其他疾病中也发挥重要作用。在心血管领域，组蛋白乳酸化对维持心肌收缩功能至关重要；代谢疾病研究显示，多种HPTMs在2型糖尿病前期已发生改变；神经精神疾病方面，β-羟基丁酰化等修饰与抑郁症发病机制密切相关；在生殖医学领域，CDYL介导的巴豆酰化与男性不育相关联[4-6]。这些发现不仅深化了对表观遗传调控的理解，也为疾病的精准诊断和个体化治疗提供了新思路，具有重要的理论意义和临床应用前景。
图2 新型HPTMs及其相关分子标志物在人体各种类型癌症的进展和预后中的作用。![]()
图5 新型HPTMs对多种疾病发病机制的影响。表观遗传调控药物的研发标志着靶向治疗领域的重大进展。SIRT抑制剂（如AK-7和EX-527）在神经保护和抗肿瘤方面展现出显著潜力。PAD抑制剂（包括Cl-amidine等）通过调控组蛋白瓜氨酸化，在抗炎、抗肿瘤和自身免疫疾病治疗中显示出良好前景。HDAC抑制剂（如伏立诺他和丙戊酸）在神经精神疾病和癌症治疗中表现突出，尤其是与其他疗法联合使用时效果更为显著。针对新型HPTMs的抑制剂，如降低琥珀酰化的阿司匹林和抑制乳酸化的穿心莲内酯，也开拓了靶向表观遗传治疗的新领域[7.8]。这些抑制剂不仅深化了我们对表观遗传调控机制的理解，也为多种疾病的精准治疗提供了创新策略和有力工具。然而，临床转化仍面临诸多挑战，包括特异性不足、药物的副作用和优化药物递送效率等问题。未来尚需进一步深入研究，以优化这些抑制剂的治疗效果和安全性，为患者提供更加有效和个体化的治疗方案。
表观遗传研究中，二代测序（NGS）和三代测序（TGS）技术发挥着关键作用。NGS技术如ChIP-Seq、CUT&RUN和CUT&Tag提高了全基因组表观遗传标记的绘制能力和信噪比，而单细胞测序技术（如ACT-seq和scChIX-seq）实现了单细胞水平的多种组蛋白修饰分析。TGS技术，如Pacific Biosciences和Oxford Nanopore平台，通过长读长优势直接观察DNA、RNA及蛋白质的表观遗传模式[9]。质谱（MS）技术，尤其是LC-MS/MS和MALDI-MS Imaging，在HPTMs的定量分析和空间分布研究中不可或缺。新兴技术如BioID和ivBioID则提供了识别蛋白质相互作用及其微环境的新方法[10]。尽管这些技术极大推进了HPTMs研究，但每种方法都有其局限性。来研究需要综合运用多种技术，以全面解析表观遗传修饰的复杂性及其在基因调控和疾病中的作用，为深入理解表观遗传机制和开发潜在的治疗策略提供强有力的技术支持。
HPTMs研究在疾病治疗领域取得了显著进展，特别是新型HPTMs展现出重要潜力。然而其临床转化仍面临诸多挑战，包括HPTMs在癌症发展中的具体机制尚不明确以及不同修饰途径相互作用的复杂性。未来研究将聚焦于开发高效、选择性强的抑制剂，探索双靶点抑制剂的应用，以及深入探索HPTMs与其他表观遗传修饰的相互作用。随着分析技术的进步，预计将发现更多组蛋白修饰类型和靶向抑制剂，为疾病治疗及药物研发等领域提供更加精准有效的策略。
原文链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39278916/山东省立医院研究生姚惟一为该文章的第一作者，山东省立医院血液科王欣教授和胡欣婷教授为共同通讯作者。转载须知：“岚翰生命科学”特邀稿件，且作者授权发布；本内容著作权归作者和“岚翰生命科学”共同所有；欢迎个人转发分享，未经授权禁止转载，违者必究。
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