过量的活性氧（reactive oxygen species，ROS）可诱导氧化应激并引发内质网应激，两者均与靶细胞对胰岛素的反应降低所引起的胰岛素抵抗密切相关。近年来，越来越多关于氧化应激和内质网应激相关的研究项目得到国家自然基金的资助，也为我们申请国自然项目的思路提供启发。
氧化应激和内质网应激的长期发展会引发多种疾病，如2型糖尿病、非酒精性脂肪肝病和动脉粥样硬化等。目前已经开发了使用花青素、黄烷醇等抗氧化剂针对抗氧化应激和内质网应激的胰岛素抵抗疗法，但是依然存在抗氧化能力有限、生物利用度低、酸碱稳定性差等缺点，是否有效果更好的抗氧化剂能干预胰岛素抵抗是我们迫切需要解决的问题。
富勒烯作为一种碳同素异形体，具有优异的活性氧清除能力和其他优越的性质，功能化富勒烯和钆脲在抗氧化损伤、肝脏保护、糖脂代谢调节、肿瘤治疗、再生障碍性贫血干预等方面具有良好的应用前景。作为一种新型的纳米材料，富勒烯是如何直接调节胰岛素抵抗的呢？
今天就和大家来介绍一篇发表在Nano Today（IF：18.96）上的关于一种新型的抗氧化剂纳米材料--富勒烯如何通过对氧化应激和内质网应激的双重调节来改善糖尿病胰岛素抵抗的研究思路，这篇“Dual regulation on oxidative stress and endoplasmic reticulum stress by [70] fullerenes for reversing insulin resistance in diabetes”是由中国科学院化学研究所的王春儒教授带领其团队发表的。
原文链接：https://doi.org/10.1016/j.nantod.2022.1
作者介绍
王春儒教授从1993年之后就一直在从事富勒烯相关的研究，主要进行富勒烯和金属富勒烯的基础和应用研究。近期致力于富勒烯的生物医学应用研究。作为项目负责人承担多项科技部973项目、863项目、国家自然科学基金委重点项目、杰出青年基金项目、重大方向性项目等。在包括Nature，Science, Phys. Rev. Lett., Angew. Chem. Int. Ed., JACS等杂志上发表文章100多篇，被同行引用2000余次。2014年入选国家科技推进计划创新创业人才。
图1.HFNPs减轻胰岛素抵抗的机理图
HFNPs可以通过在体外和体内对氧化应激和内质网应激的双重逆转，导致JNK磷酸化的抑制，进而达到重新激活胰岛素信号通路，减轻胰岛素抵抗。
研究内容
1.HFNPs的制备和鉴定
作者通过碱溶液中的固液反应与过氧化氢简单制备HFNP（图2A）。然后通过FT-IR（图2B）、低温透射电镜（图2C）、动态光散射检查（图2D）、稳定性检查（图2E）、•OH清除率测试（图2F）、细胞毒性测试 （图2G）、ROS清除能力检查（图2J-K）等，发现HFNPs具有良好的水溶性、稳定性、ROS清除能力和细胞保护性能。这些结果为其在抗胰岛素抵抗和糖尿病治疗中的应用提供了基础。
图2. HFNPs的合成和鉴定
2.HFNPs在体内外均可缓解胰岛素抵抗
接下来，为了研究HFNPs在体外改善胰岛素抵抗的作用，作者在棕榈酸（palmitic acid，PA）诱导的HepG2细胞和原代肝细胞中构建了胰岛素抵抗细胞模型。图3A-C表明HFNPs可以逆转PA诱导细胞中的胰岛素抵抗。随后作者又进一步研究了HFNPs在db/db 2型糖尿病小鼠体内的抗胰岛素抵抗效率，图3E-G表明HFNPs以浓度依赖性方式改善了db/db小鼠的葡萄糖耐量。结果表明，HFNPs能够干预胰岛素抵抗，从而在不发生低血糖的情况下降低糖尿病小鼠的血糖，并有效改善葡萄糖耐量。
图3.HFNPs在体内和体外对胰岛素抵抗的作用
3.蛋白质组学显示，HFNPs可双重调节氧化应激和内质网应激
作者通过蛋白组学分析进一步探讨了HFNPs在体外和体内如何调节线粒体和内质网中的氧化还原过程。图4A-F表明，HFNP在体外和体内清除过多的ROS并调节胰岛素抵抗细胞的氧化应激水平。图4G-I表明db/db小鼠中Fmo3的蛋白表达显著升高，而HFNPs降低了Fmo3的蛋白表达。结果表明，在体外和体内，HFNPs可以双重调节线粒体和内质网的氧化应激水平。
图4. HFNPs在体内外对氧化应激和内质网应激的改善
4.HFNPs通过重新激活胰岛素信号通路逆转胰岛素抵抗
当胰岛素信号通路因氧化应激或内质网应激而功能障碍时，就会发生胰岛素抵抗。因此，作者接下来在体外和体内研究了HFNPs对胰岛素信号通路的调节。图5A-D表明HFNPs在体外激活胰岛素信号通路并抑制糖异生。作者发现（图5E-H）在db/db小鼠中，HFNPs始终抑制JNK磷酸化的激活，通过降低丝氨酸磷酸化和升高酪氨酸磷酸化来逆转异常蛋白质变化。这些结果共同表明，HFNPs通过重新激活IRS/Akt胰岛素信号通路抑制糖异生，减轻胰岛素抵抗。
图5.HFNPs在体内外对胰岛素信号通路的调节
5.HFNPs在体内表现出高度的生物安全性
纳米颗粒的生物安全性是生物应用的必要前提。作者对HFNPs进行了血清生化水平和病理检查，发现HFNPs对糖尿病小鼠的肝脏和肾脏具有明显的保护作用（图6A-C）。HFNPs治疗后，心脏、脾脏、肺和肾脏等其他器官没有明显的结构破坏、炎症和细胞凋亡，说明HFNPs治疗具有高度的生物安全性。
图5. HFNPs的生物安全评估
仅用于文献解读和分享，不作为商业使用。版权归文章原作者所有，若有侵权请联系删除
2024年度国自然医学部50大科研热点的中标数统计如下：
往期精彩文章
国自然热点：胞葬作用高分文献集锦 国自然热点：糖酵解高分文献集锦 国自然热点: m6A修饰高分文献集锦 国自然热点：SUMO化修饰多领域开花！ 国自然热点: 泛素化高分文献集锦 国自然热点文献解读——类器官 国自然新方向：双硫死亡，开辟癌症治疗新通路！ 国自然热点：DNA甲基化高分文献集锦 国自然热点：免疫调控高分文献集锦 Cell/Nature等顶刊也开始引用Figdraw了！
