引言：经常听到的中风，其实就是脑卒中，包括缺血性脑卒中和出血性脑卒中，这是一大类脑血管疾病。脑卒中具有发病率高、死亡率高和致残率高的特点，研究人员基于中国慢性病前瞻性队列中的8万多人，进行了打鼾与中风的孟德尔随机化研究，发现打鼾可能增加中风风险，并且这种风险不受BMI的影响，在非肥胖人群中，打鼾也能增加中风风险。
题目：打鼾与脑卒中之间的因果关系：一项针对中国人群的孟德尔随机化研究
背景：先前的观察性研究发现打鼾与卒中存在正向相关关系，本研究是为了证实二者的因果关系。
方法：基于来自中国（CKB）的82,339名具有合格的基因分型数据的亚洲个体，我们对打鼾和中风进行了孟德尔随机化（MR）分析。我们选择了CKB和英国生物样本库（UKB）中打鼾的全基因组关联分析（GWAS）中发现的遗传变异来构建遗传风险评分（GRS）。采用两阶段的方法来估计遗传预测的打鼾与中风及其亚型的关系。此外，对非肥胖组（体重指数，BMI <24.0 kg/m2）进行MR和多变量MR（MVMR）分析，以控制BMI的潜在效应。此外，采用逆方差加权（IVW）方法来估计与CKB GWAS中鉴定的遗传变异的因果关系。。
结果：打鼾与总卒中、出血性卒中、缺血性卒中之间存在正相关，CKB的异常风险评分对应的HR分别是1.56（1.15~2.12）、1.50（0.84~2.69）、2.02（1.36~3.01），UKB的GRS对应的HR分别为1.78（1.30~2.43）、1.94（1.07~3.52）和1.74（1.16~2.61）。在肥胖组的MR分析、MVMR分析和IVW分析结果均显示结果是稳健的。
结论：本研究表明，在中国成年人中，基因预测的打鼾可增加总中风、IS和HS的风险，且其因果效应与BMI无关。
1.研究设计
l研究对象（population）P：
ü研究首先纳入CKB中100,640名同时具有基线和基因数据且通过质量控制的参与者，排除性别不符合质控或缺失的，进一步排除报告冠心病（2601），中风（1254）、非独立的个体（14432，亲属相关系数>0.125），最终，孟德尔分析中纳入了82339名研究对象。具体流程如下：
l暴露（Exposure）E:
ü基线调查，参与者被问及打鼾状态“是，经常”，“是，偶尔”，“否/不知道”，回答前两种被定义为打鼾。在随机选择的15720人在两周后被重复性调查（两次打鼾的一致性系数kappa=0.69）。
l结局（Outcomes）O:
通过与疾病和死亡率登记处以及国家住院病人健康保险理赔数据库的连接，确定了中风事件病例，并补充了当地居住记录和年度有效证明。
所有事件都根据国际疾病分类第10版，由专业工作人员对基线信息进行编码。在本研究中，三种结果分别是卒中（I60-I69）、HS（I61）和IS（I63）。自2014年以来，由合格的心血管专家对患者的基线暴露情况检索和审查了发生中风事件病例的医疗记录。截至2018年10月，在检索的40465例卒中病历中，91.8%的卒中病例确诊，证明了目前登记和基于保险的定义的有效性。
l研究类型（Study design）S:
ü孟德尔随机化设计
2.协变量：
ü基线问卷收集了人口统计学信息（年龄、性别、研究区域、最高教育程度）、生活方式因素（饮酒、吸烟状况、总身体活动水平-代谢当量[MET] h/d）、中风家\糖尿病\心脏病族史和自我报告的糖尿病诊断。通过物理测量获得血压、身高和体重，并进一步计算BMI。
ü根据CKB构建的未加权的打鼾遗传风险评分描述基线特征，遗传风险评分分为低、中、高三组。线性趋势检验是将遗传风险评分处理为连续变量进行的，同时，调整了性别、年龄、年龄的平方、研究地区、PCI-10和基因类型矩阵
ü采用logistic和线性回归模型检验了潜在的混杂因素（文化程度、每周是否饮酒、目前吸烟、有无脑卒中家族史、BMI、收缩压、舒张压、总体力活动等）
ü两阶段方法被用于评估打鼾与卒中的因果关联。在第1阶段采用logistic模型遗传风险评分预测打鼾，第2阶段采用cox回归模型遗传风险评分得到的打鼾的概率预测结局。两阶段模型均调整了性别、年龄、年龄的平方、研究地区、PCI-10和基因类型矩阵。此外，在非肥胖组检验打鼾与结局的因果关系。
üMVMR（多变量孟德尔随机化）分析：在第1阶段额外调整了BMI的遗传风险评分；在第2阶段额外调整了BMI遗传风险评分预测的BMI。CKB和UKB中未加权的遗传风险评分作为主要分析结果。。CKB和UKB中加权的遗传风险评分、。CKB和UKB中不含BMI的遗传基因因子SNPs未加权的遗传风险评分作为敏感性分析。考虑到打鼾是一个二元变量，因果关系估计值被量化为基因预测的打鼾概率每增加0.5倍，中风的风险。方法是将第2阶段的回归系数乘以0.405。
ü逆方差加权法IVW估计打鼾与中风之间的关联。在CKB GWAS中鉴定并通过的独立SNP被选为遗传工具，采用logistic模型估计SNPs对CKB人群中结局的因果关系。
基线特征
ü在82，339名研究对象中，19,623人出现了卒中，包括11，483缺血性卒中IS和5710出血性卒中HS，中位随访年数是10.10年。
ü表1：CKB项目中高遗传风险评分组具有最高的打鼾率（47.3%），其他基线特征三组之间无统计学差异。
两阶段孟德尔分析
ü基因预测的打鼾概率与结果之间存在正相关，如图2
ü对于CKB的GRS，打鼾概率每增加0.5倍，总卒中、HS和IS风险的遗传学预测HRs（95%CI）分别为1.56（1.15,2.12），1.50（0.84,2.69），2.02（1.36,3.01）。UKB的GRS分别为1.78（1.30,2.43）、1.94（1.07,3.52）和1.74（1.16,2.61）。
逆方差加权法IVW
ü逆方差加权法IVW显示打鼾与中风的正因果估计。在CKB全基因组关联分析（GWAS）中鉴定的3个SNP被用作打鼾的遗传工具
ü基因预测的打鼾概率增加 0.5 倍与中风、HS 和 IS 的风险增加有关。对应的OR分别为1.08（1.04,1.12）、1.10（1.08,1.12）和1.13（1.08,1.19）（图3）。
结论
ü总体而言，本研究表明打鼾可能增加总中风、IS 和 HS 的风险存在因果关系。因果效应与BMI无关。研究结果表明，与BMI管理相比，通过下颌骨推进装置等物理结构治疗干预打鼾更有利于预防和控制中国人群的脑卒中。
