结直肠癌（CRC）是全球范围内高发的恶性肿瘤之一，其术后复发率高达50%，对患者的生活质量和生存率造成了严重影响。传统的治疗方法在预防术后复发方面效果有限，故探索新的局部治疗手段成为亟待解决的问题。近年来，纳米技术在癌症治疗中的应用引起了广泛关注，特别是在局部药物递送和多功能治疗平台的开发方面。湿润的肠壁和复杂的腹腔环境使得载药材料容易脱落，因此只有具备高黏附能力和稳定性的材料才能确保药物在预定部位长时间有效发挥作用。
最近，陕西师范大学杨鹏教授、刘永春博士和南方医科大学中西医结合医院薛琪教授合作开发了一种功能化的类淀粉样蛋白质纳米膜（GCI@nanofilm）平台，用于结直肠癌术后复发的局部治疗。该平台使用具有良好生物安全性的还原剂半胱氨酸，高度选择性地将溶菌酶的α螺旋转变为β折叠，从而形成稳定的二维纳米膜，并结合以及保留高达90%酶活的葡萄糖氧化酶（GOx）和过氧化氢酶（CAT）以催化酶级联反应，生成氧气缓解肿瘤的缺氧微环境，达到提高光敏剂IR783启动的光动力治疗（PDT）产生活性氧（ROS）的效率。此外，葡萄糖氧化酶还可以诱发针对肿瘤代谢脆弱性的双硫死亡，从而实现协同治疗。
诱导的双硫死亡与光动力治疗（PDT）协同治疗结肠癌复发的过程示意。
图2. GCI@nanofilm形貌特征，溶菌酶从α螺旋转变为β折叠。
图3.葡萄糖氧化酶和过氧化氢酶活性，体外稳定性测试，CCK-8实验，活性氧测定，双硫死亡NADP+/NADPH，体内降解稳定性，组织炎症因子IL-6。
图4.实验造模和干预过程，治疗过程的肿瘤活体成像，肿瘤组织病理切片，肿瘤抑制率。
该研究团队通过破坏蛋白质中的二硫键，将溶菌酶的α螺旋转变为β折叠，成功制备了稳定的二维类淀粉样蛋白质纳米膜。该纳米膜具有优异的生物相容性和稳定性，能够在湿润的生物组织表面牢固附着。通过还原反应生成的GCI@nanofilm仍保留了高达90%的葡萄糖氧化酶（GOx）和过氧化氢酶（CAT）活性，确保其在治疗过程中持续发挥作用。实验表明，GCI@nanofilm可以诱导肿瘤细胞发生双硫死亡，并能够持续生成氧气，显著改善肿瘤微环境中的缺氧状态，为PDT提供了充足的氧气底物。在808激光照射下，GCI@nanofilm能够显著提高ROS的生成，进一步破坏肿瘤细胞的代谢平衡，协同双硫死亡达到治疗效果。
之后的实验结果表明，GCI@nanofilm在体外释放实验中表现出持续稳定的释放特性，释放时间长达4周，且释放的酶剂量足以确保有效的治疗效果。这一性能显著优于传统的水凝胶和其他材料的释放表现。CCK-8实验确认了其对细胞的抑制率高达91.77%，证明了该纳米膜的强大抗癌潜力。此外，在模拟临床手术的CRC不完全切除模型中，GCI@nanofilm在术后14天内实现了近60%的肿瘤抑制率，展示了显著的抗肿瘤复发效果。这种协同效应归因于材料所提供的基础特性，包括其优越的生物相容性和稳定性。
本工作为结直肠癌术后复发治疗提供了一种创新的解决方案，通过功能化的类淀粉样蛋白质纳米膜平台，集成双硫死亡和光动力疗法，实现了高效的局部治疗。GCI@nanofilm因其在潮湿复杂的肠道环境中的高黏附性能、较高稳定性和保酶活性，所以在提高治疗效果、延长药物作用时间和减少副作用方面展现了显著优势，具有重要的科学意义和临床价值。未来，将继续深入研究和优化该技术，推动其在临床应用中的广泛应用。陕西师范大学的杨鹏教授、刘永春博士和南方医科大学中西医结合医院薛琪主任医师为论文的共同通讯作者。南方医科大学中西医结合医院张曼研究生和西安医学院基础与医学转化研究所李科教授为共同一作。
论文信息：
Functionalized Amyloid-Like Protein Nanofilm-Mediated Synergistic Disulfidptosis and Photodynamic Therapy for Preventing Postoperative Recurrence of Colorectal Cancer
Man Zhang, Ke Li, Junhao Kou, Guozhi Lu, Ling Qiu, Chunzhao Yang, Yongchun Liu*, Qi Xue*, Peng Yang*
Small Science
DOI: 10.1002/smsc.202400323
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