1 .研究背景：
树突状细胞（DC）癌症疫苗是一种细胞免疫疗法，利用在体外分化及激活的自体DC，增强患者体内的抗原特异性细胞毒性T淋巴细胞（CTLs）的效应功能和免疫记忆，使CTLs能更有效地歼灭相应的癌细胞。然而，当前使用的体外DC激活剂存在局限，如抑制重要细胞因子IL12的产生或具有潜在毒性。近期，机械刺激在调控DC成熟中的作用受到关注，提示可利用生物材料传递生物物理信号。鉴于此，本研究提出使用生物相容的二氧化硅纳米基质，通过细胞粘附相关机制，体外诱导DC成熟为能有效激活CTLs的功能表型，为DC癌症疫苗提供一种新策略。
2. 文章概述：
近日，由香港教育大学翁建霖，香港中文大学黄陟峰与暨南大学张世卿带领的科研团队提出一种新型的Z字形二氧化硅纳米基质（Nanozigzags or NZs）能促进DC的体外成熟及抗肿瘤作用。该纳米基质采用大掠射角物理气相沉积法制备，通过工程化调节基质上的纳米结构，团队发现间距为245纳米的三间距NZs（NZs-P245-N3）能更有效地促进小鼠骨髓来源DC（mBMDC）的体外成熟，上调mBMDC中CD86、CCR7、XCR1、DC-SIGN的表达及细胞内吞能力。其中，CD86、XCR1、DC-SIGN的表达是透过激活在DC与NZs之间的细胞黏附中的黏着斑激酶（Focal adhesion kinase，FAK）而上调的。由NZs-P245-N3诱导成的mBMDC功能表型可以在体外将抗原特异性CTLs诱导为PD-1低表达、CD44高表达的记忆表型，并在体内抑制肿瘤生长。同时，NZs-P245-N3介导的有益效应也在人类单核细胞来源的DC中观察到。本研究表明，细胞外二氧化硅纳米基质通过机械性的激活FAK，促进了体外成熟DC的抗肿瘤能力，可以作为癌症免疫治疗中一种有前景的生物材料。
3. 图文导读：
图1. 二氧化硅NZs通过激活细胞黏附中的FAK促进抗肿瘤DC的体外成熟
图2. 工程化调节二氧化硅NZs纳米结构以优化体外成熟的mBMDC功能表型。A）实验时间线示意图。B-F）NZs的间距P由165纳米（NZs-P165-N3上升至245纳米（NZs-P245-N3）能提高mBMDC中CD86及DC-SIGN的表达。G-K）相对於间距数量N为2的NZs，间距数量N为3、4和5的NZs能更有效地上调mBMDC中CD86及DC-SIGN的表达。
图3. 二氧化硅NZs-P245-N3促进mBMDC的体外成熟及内吞能力。A）二氧化硅NZs-P245-N3的扫描电子显微镜（SEM）图像。B）实验时间线示意图，用于对比由NZs-P245-N3或脂多糖（LPS）促成的mBMDC的成熟特性。C-H）与LPS比较，NZs-P245-N3能同样提升mBMDC的CD86表达，并可以更有效地上调CCR7、XCR1、DC-SIGN的表达及防止CD206的下降。I-L）相对於LPS促进成熟的mBMDC，NZs-P245-N3诱导成熟的mBMDC有更高的内吞荧光葡聚糖及荧光微球的能力。
图4. 二氧化硅NZs-P245-N3通过激活FAK诱导mBMDC成熟。A）实验时间线示意图，用于通过应用FAK抑制剂PF-573228来检测FAK在由NZs-P245-N3诱导的mBMDC成熟中的作用。B-C）Western blot结果显示NZs-P245-N3能增加mBMDC中FAK（Tyr397）的自磷酸化，提升FAK活性。使用PF-573228能阻断NZs-P245-N3所提升的FAK活性。D-H）PF-573228对FAK的活性抑制能压制在mBMDC中由NZs-P245-N3促进上调的CD86、XCR1、DC-SIGN表达。
图5. 二氧化硅NZs-P245-N3诱导成熟的mBMDC在体内具有显著的抗肿瘤作用。 A）实验时间线示意图，用于对比由NZs-P245-N3或LPS诱导成熟的mBMDC於接种B16-OVA黑色素瘤细胞的小鼠中的抗肿瘤效果。B）注射mBMDC后荷瘤小鼠的Kaplan-Meier生存曲线。C）单个小鼠的肿瘤生长速率。D）各实验组肿瘤体积的汇总。
图6. 二氧化硅NZs-P245-N3促进人单核细胞来源DC（hu-moDCs）的体外成熟。A）实验时间线示意图，用于检查由二氧化硅NZs-P245-N3诱导成熟的hu-moDCs的特性。B-J）NZs-P245-N3上调hu-moDCs的MHC-I、MHC-II、CD80、CD86、CCR7、XCR1、DC-SIGN表达。
4. 结论：
研究发现二氧化硅NZs可以在体外通过机械性激活FAK促进mBMDC产生独特的成熟表型，使mBMDC有更高的CD86、XCR1、DC-SIGN表达。由NZs-诱导成熟的mBMDC能在体外激活CTLs，并在体内发挥显著的抗肿瘤作用。同时，NZs也可以有到人源DC产生成熟表型。总之，该工作展示了二氧化硅NZs在促进小鼠和人源抗肿瘤DC体外成熟方面的卓越效果，表明了其在癌症细胞疗法中的应用潜力。
论文信息：
Extracellular Silica Nanomatrices Promote In Vitro Maturation of Anti-tumor Dendritic Cells via Activation of Focal Adhesion Kinase
Sze Wah Tam, Allen Ka Loon Cheung, Ping Qin, Shiqing Zhang*, Zhifeng Huang*, Ken Kin Lam Yung*
Advanced Materials
DOI: 10.1002/adma.202314358
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期刊简介
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