乙型肝炎病毒（Hepatitis B virus,HBV）感染仍然是世界范围内一个重要的全球健康问题，导致高死亡率和发病率，并发症包括慢性乙型肝炎、肝硬化和肝细胞癌（hepatocellular carcinoma,HCC）。乙型肝炎疫苗接种仍是减轻与HBV感染相关疾病负担的重要工具，它通过刺激免疫系统产生针对乙型肝炎病毒表面抗原的抗体提供长期保护。全面普遍乙肝疫苗接种计划显著降低了HBV感染率。
虽然大多数免疫能力良好人群从初次免疫中获得至少20年的保护，但约有5%-10%的疫苗接种者，称为“无应答者”，在接种完整的系列疫苗后未产生保护性抗-HBs滴度。本文就乙型肝炎疫苗无应答的影响因素及其机制进行综述。
乙型肝炎表面抗原(HBsAg)是一种HBV外膜蛋白质，是乙型肝炎感染的重要诊断标志，也是乙型肝炎疫苗的主要成分，通过引起免疫系统产生抗体来触发体液和细胞免疫。抗原呈递细胞，如树突状细胞，在适应性免疫系统激活时处理并呈递HBsAg给T细胞，启动免疫反应，这一步对感染的清除至关重要。此外，B细胞的激活导致抗HBs和抗HBc抗体的产生；这些抗体在血液中循环，能在感染时中和病毒。记忆B细胞的发展使免疫系统能够保留HBsAg的特征，从而在随后遇到病毒时促进快速而强效的应答。记忆B细胞的存在可以补偿抗体水平的逐渐下降，确保个体维持保护性免疫。需注意不完整的HBV疫苗接种程序会显著损害乙肝疫苗的免疫应答和整体效力。
完成全程乙型肝炎疫苗接种后，大约90-95%的人群在接种后产生血清保护性抗体，其特征是抗-HBs水平≥10 mIU/mL。但一小部分（约5-10%）无法达到预期的保护性抗体水平。与此相关的危险因素包括年龄、性别、肥胖、吸烟、酗酒、慢性疾病及遗传因素（表1）。
表1与乙肝疫苗无应答相关的主要因素
对乙型肝炎疫苗的研究仍在不断发展，这为进一步探索提高疫苗效力提供了途径，特别是在无应答者中。根据个体遗传和免疫学特征定制个性化疫苗接种有望优化疫苗应答。将年龄、性别和基础疾病等因素纳入个性化疫苗接种方案有可能优化免疫应答并提高疫苗效果。该方法可能涉及调整疫苗剂量、程序或使用佐剂，以增强无应答风险人群的免疫原性。生物技术的进步可以促进下一代乙型肝炎疫苗的研发，包括新型佐剂或替代递送系统，如皮内注射或微针贴剂，能提高疗效，特别是免疫系统受损或慢性疾病的患者。靶向免疫通路的免疫调节干预措施，如细胞因子或免疫检查点抑制剂，是增强疫苗应答的另一个有前景的研究领域。
长期免疫监测是未来研究的另一个重要方面。持续监测疫苗接种者，特别是无应答者，对于评估疫苗诱导免疫的持久性和加强针的潜在需求至关重要。了解免疫力减弱的机制可以为加强免疫接种和长期乙型肝炎预防策略提供指导。将乙型肝炎疫苗接种工作纳入更广泛的公共卫生举措可提高疫苗的总体接种率和有效性。诸如常规成人疫苗接种计划（尤其是针对高危人群）以及增加公众对乙型肝炎疫苗接种重要性、HBV感染风险和遵守疫苗接种计划的认识活动等策略至关重要。此外，改善服务不足地区的卫生保健服务和疫苗接种可缩小疫苗应答率方面的差距。通过解决这些问题，未来的研究和公共卫生举措可以显著提高乙肝疫苗接种计划的有效性，增强个体保护，有助于实现全球消灭乙肝的更广泛目标。
参考文献：
Tahir A, Shinkafi SH, Alshrari AS,et al. A Comprehensive Review of Hepatitis B Vaccine Nonresponse and Associated Risk Factors. Vaccines (Basel). 2024 Jun 25;12(7):710.
