EMBO Mol Med丨发现RNA分子感受器RIG-I的新功能——胞内免疫检查点

学术 2024-10-14 14:30 四川

RIG-I是一种经典的胞浆RNA分子感受器，在先天免疫中发挥抗病毒或抗肿瘤作用。RIG-I通过羧基末端结构域CTD主要识别病毒双链RNA结构，以启动CARD结构域激活MAVs/TBK1/IRF3/IRF7/NF-κB信号通路促进Ⅰ型干扰素的分泌，产生抗病毒或抗肿瘤效应。基于RIG-I在天然免疫的重要作用，大量研究报道RIG-I的激动剂单药或者联合其他药物在多种肿瘤模型中具有治疗潜力，然而最新的报道显示RIG-I可减少PD-L1的泛素化抵制T细胞的对肠癌细胞的攻击而促进免疫逃逸的发生。但RIG-I分子在适应性免疫细胞，尤其在肿瘤浸润的耗竭性CD8+T细胞中的作用却鲜有报道。

近日，珠海市人民医院Luligong教授、李咸洋、孙宏伟和段晓兵副研究员共同通讯在EMBO Molecular Medicine上发表了题为RIG-I is an intracellular checkpoint that limits CD8+T-cell antitumour immunity的研究论文。该研究了发现了一种不同于PD-1的新的胞内免疫检查点RIG-I，揭示肿瘤中TCR信号诱导RIG-I表达通过PI3K/AKT/糖酵解通路诱导CD8+T细胞失能的机制，为PD-1抗体不敏感肿瘤的免疫治疗提供了新的干预思路。

该研究利用已发表的肝细胞癌/胆管癌/肠癌/黑色素瘤/头颈癌单细胞测序数据发现RIG-I在肿瘤浸润的CD8+T细胞中表达上调；利用小鼠肝细胞癌、肠癌和黑色素瘤模型证实肿瘤浸润的CD8+T细胞RIG-I的表达相较于正常组织明显上调；机制上，肿瘤中TCR信号是诱导RIG-I表达的关键分子机制，且RIG-I通过PI3K/AKT/糖酵解信号通路调控CD8+T细胞的失能。以上研究结果表明RIG-I可作为新的肿瘤免疫治疗靶点。

TCR信号的持续激活是CD8+T细胞耗竭的关键因素，表现为细胞因子分泌能力降低、抑制性受体表达升高、代谢改变、增殖潜力下降和生存能力减弱，这是抗肿瘤免疫的主要障碍之一。该研究进一步发现：体外模拟TCR信号的激活可诱导RIG-I的表达上调，且伴随着PD-1表达升高，虽然维甲酸也可诱导RIG-I的表达升高，但在多种小鼠的肿瘤模型中肿瘤和正常组织的维甲酸含量相当；体外实验表明敲除RIG-I能明显增强T细胞的活化和抗肿瘤细胞因子的分泌。以上结果表明肿瘤中TCR信号的刺激可能是诱导CD8+T细胞RIG-I上调的关键因素。

作者的研究结果还表明，过继回输敲除RIG-I的CD8+T细胞可明显减少动物的肿瘤负荷、增加了肿瘤浸润的CD8+T细胞数量，且增强了CD8+T细胞的抗肿瘤功能；有意思的是，对PD-1敏感的肿瘤，与PD-1抗体联用，敲除RIG-I没有明显的增效作用，作者推测CD8+T细胞的浸润和功能活性可能已达到其最大限度，这种饱和状态可能是RIG-I基因敲除未能增强治疗效果的原因之一。相反，对于对PD-1不敏感的肿瘤，淋巴细胞浸润有限、PD-1表达不显著以及功能活性差，限制了CD8+T细胞的抗肿瘤免疫反应，而RIG-I基因敲除可以增加CD8+T细胞的浸润、增强PD-1表达并强化其抗肿瘤功能。这个发现可能是RIG-I基因敲除对PD-1不敏感肿瘤产生显著影响的关键原因。

总之，该研究揭示了新型细胞内检查点RIG-I的激活阻碍了CD8+T细胞在多种实体肿瘤中的抗肿瘤活性；通过TCR/糖酵解信号通路上调RIG-I抑制了CD8+T细胞在肿瘤微环境（TME）中的抗肿瘤效果；此外，靶向CD8+ T细胞中的RIG-I可以抑制肿瘤生长。作为TME中CD8+T细胞的新型细胞内检查点，RIG-I增强CD8+T细胞的浸润和功能以治疗实体肿瘤，特别是对PD-1抗体不敏感的肿瘤的有一种有前景的治疗靶点。

珠海市人民医院转化医学研究院段晓兵副研究员、胡佳丽和张云聪研究实习员为论文第一作者，该论文的合作研究单位包含广东慧心生命科学股份有限公司、珠海市血液中心、哈尔滨医科大学、佛山大学和深圳大学第一附属医院等。

原文链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39322862/

制版人：十一

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