王健东,全志伟.胆道外科难点问题探析[J].中华消化外科杂志,2024,23(7):901-905. DOI:10.3760/cma.j.cn115610-20240611-00288.● 本文发表在《中华消化外科杂志》2024年第23卷第7期，欢迎点击阅读、引用
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全志伟教授![]()
王健东教授
我国胆道外科的发展与胆道疾病谱的变化以及治疗措施的提升密切相关。虽然在学术研究、硬件条件、治疗模式及手术技术等方面都取得了巨大进步，但依然存在诸多难点问题，涉及胆道良性疾病和胆道恶性肿瘤临床工作的多个层面，比较突出的问题是胆道良性疾病的诊断与治疗规范、复杂肝内外胆管结石的处理范式、提高医源性胆管损伤的预防与处理效果以及胆道恶性肿瘤的综合治疗理念。笔者认为：必须及时更新治疗模式、规范疾病处置流程和手术技术标准，并将其运用于临床工作的各个环节，才能从根本上解决我国胆道外科面临的难题。胆道良性疾病；胆道恶性肿瘤；肝胆管结石；胆管损伤；综合治疗
胆道外科历史悠久，1642年英国Francis Glisson教授在其著作《肝脏解剖学》中最早描述了胆总管、肝动脉和门静脉的解剖特点，并提出胆总管末端括约肌功能，开启胆道外科历史［1］。我国胆道外科从20世纪50年代起步，其发展与胆道疾病谱的变化以及治疗理念提升密切相关。近年来，我国胆道外科在学术研究、硬件条件、治疗理念及手术技术等各方面都取得了巨大进步。但是，由于我国幅员辽阔、各地区经济和医疗发展水平参差不齐，目前胆道疾病的诊断与治疗现状呈现以下特点：（1）胆囊息肉、胆囊及肝胆管结石病等胆道良性疾病的发病人群基数大，病程漫长，由此导致我国胆囊癌及胆管癌的发病率远高于世界平均水平。（2）复杂肝内外胆管结石的处理不规范，由此引发结石残留、肿瘤漏诊、肝功能不全甚至胆汁性肝硬化等严重并发症。（3）胆囊切除术，尤其是LC导致医源性胆管损伤发生率高。（4）亟待加强胆道系统恶性肿瘤的综合治疗理念。这些问题也是目前我国广大胆道外科医护工作者面临的难点。
严格执行胆道良性疾病诊断与治疗规范，充分认识胆道恶性肿瘤是一种全身性疾病，调整胆道恶性肿瘤的诊断与治疗理念和规范，推进胆道恶性肿瘤的病因学、流行病学研究，阐明积极治疗胆道系统良性疾病在预防恶性肿瘤发生层面的意义，并在此基础上更新治疗理念、规范疾病处置流程和手术技术标准，并将其扎根于临床工作的各个环节，才能从根本上解决我国胆道外科面临的上述难题。
一、充分认识规范治疗胆囊良性疾病在防治胆囊癌发生中的意义
胆囊癌的预防及早期发现是胆道外科的难点之一，大多数胆囊癌与胆囊慢性炎症密切相关，炎癌转化是多数胆囊癌发生、发展的基础，长期的慢性炎症与肿瘤免疫抑制微环境形成存在密切联系，炎症引起胆囊上皮内瘤变，然后逐渐发展为原位癌，其病因学基础主要是胆石症、慢性胆囊炎以及胆囊息肉等胆囊良性疾病（benign gallbladder diseases，BGD）。病理学层面，BGD主要分为结石、胆固醇息肉、腺瘤等胆囊腔内病变以及急慢性胆囊炎、黄色肉芽肿胆囊炎、胆囊腺肌症等弥漫性或局限性胆囊壁增厚两大类。除胆固醇息肉外，几乎每种BGD都存在恶变可能［2］。据统计，以良性胆囊疾病为初始诊断，接受胆囊切除术患者，术后确诊为意外胆囊癌的发生率达0.19%~3.86%，占全部胆囊癌的13.4%~65.8%［3‑4］，甚至包括许多中、晚期胆囊癌。鉴于胆囊癌恶性程度较高，经过100多年实践，胆囊切除是目前有效地、确定性地降低胆囊癌发病率的方法。作为曾经胆囊癌发病率最高的国家，智利2006年制定了卫生健康计划施行预防性胆囊切除术，2002—2014年智利胆囊癌的全年龄死亡率由12/10万降至7.1/10万，而在35~49岁年龄段中下降趋势最明显，由4.5/10万降至1.8/10万，且该趋势在2006年后更加显著［5］。已有研究结果显示：LC的数量与胆囊癌的发病率呈负相关［6］。在美国，每769例胆囊切除术可能预防1例胆囊癌发生。而在胆囊癌发生率较高的印度北部地区，每67例胆囊切除术即可预防1例胆囊癌发生。鉴于胆囊的部位及特殊病理学大体表现，除部分肿块型胆囊癌或伴有肝脏转移、较大淋巴结转移的患者相对容易通过穿刺活检取得标本获得病理学检查结果；对于腔内结节型、厚壁型胆囊癌，无论是通过超声引导下的穿刺活检、EUS引导细针穿刺活检术或经ERCP、PTCD的细胞刷检等，操作比较困难，胆囊癌检出率并不理想。重视胆囊良性疾病临床工作经验的总结，及时修订胆道良性疾病的诊断与治疗规范，在胆道外科临床工作中严格执行规范，对存在胆囊癌高危因素的胆囊良性疾病及时施行规范的胆囊切除术，是有效阻断胆囊炎‑癌转化、预防胆囊癌发生的重要措施。一直以来，肝胆管结石病的处置也是困扰胆道外科医师的难题。1958年黄志强院士首次应用肝切除术治疗肝胆管结石病，率先提出外科治疗肝内胆管结石的基本原则是“解除梗阻、去除病灶、通畅引流”。1973年，黄志强院士以肝内胆管结石外科治疗为题，在巴塞罗那第23届国际外科学术会上，首次系统地论述肝胆管结石病，提出“原发性肝胆管结石病可呈肝内局限性分布”和“高位肝胆管狭窄是原发性肝胆管结石病主因”2个著名论断。但对肝胆管结石病的发病原因、病理过程和疾病的程度仍需要不断加深认识，肝内胆管结石治疗的难点在于肝胆管结石病成因更加复杂。笔者团队在临床实践中治疗1例患者，术前MRI检查发现左肝内及肝尾状叶胆管充满型结石，其胆管未见明显狭窄部位，无反复胆道感染病史，行左半肝+全尾状叶切除术后，随访5年右半肝内未再有结石复发（图1）。此类患者难以解释其肝内胆管结石形成的原因。肝胆管结石病诊断难点主要包括：（1）胆管狭窄部位定位诊断。（2）结石分布区域判断。（3）良性和恶性胆管狭窄的鉴别诊断。肝内胆管结石伴随的病理改变十分复杂，其反复胆道感染、阻塞性黄疸对肝功能会造成严重影响，肝内外病灶分散，通常合并肝内外胆管狭窄和扩张，从技术上讲有时难以一次手术完全予以处理。胆囊结石患者切除胆囊，可以得到彻底治疗；但肝内胆管结石不能广泛切除胆管，且合并肝硬化、门静脉高压症，手术非常困难等原因，致使肝胆管结石病的外科治疗，经常发生术后结石残留和胆管狭窄，以致约30%的患者需再次行胆道手术。很多患者随着手术次数的增加，病理情况更加复杂，胆管狭窄更易发生，又需再次手术，因此，增加了手术并发症和病死率。近年来，随着超细胆道镜、荧光显影、术中超声以及三维重建等新技术的普及使复杂肝胆管结石病的术前评估、手术规划和术中诊断等环节变得日益精确和规范化，通过门静脉荧光染色引导解剖性肝段、亚肝段切除等新理念的实践也被证实可以更准确地切除狭窄胆管及充满结石的肝段［7］。如何有效预防和处理医源性胆管损伤目前仍然是胆道外科的难点与热点之一，原因在于其居高不下的发生率及致残、致死率。微创技术（LC和ERCP）以及机器人的发展虽然使胆道外科进入了微创治疗时代，但腹腔镜技术的运用导致胆管损伤发生率上升至0.5%~0.8%，明显高于开腹胆囊切除术的0.1%~0.2%，热损伤成为新的损伤因素之一，高位胆管损伤（Bismuth Ⅲ、Ⅳ型）发生率也相应增加［8］。发生医源性胆管损伤的危险因素主要包括（1）术者因素：LC学习曲线，对胆管损伤的错误认知，胆管损伤安全主观疏忽，不能及时中转开腹，腹腔镜下盲目操作以及肝十二指肠韧带清扫剥离胆管周围的组织过多，引起胆管周围血管丛损伤，造成胆管缺血性损伤。（2）解剖变异：常见有肝右后叶胆管的汇入异常，胆囊管汇入右肝管及肝右动脉走行于Calot三角。（3）复杂病理状态：萎缩胆囊，胆囊管过短，Hartmann袋大结石，急性胆囊炎、急性胆源性胰腺炎，Calot三角区出血、Mirizzi综合征及穿透性十二指肠球部溃疡等。中华医学会外科学分会胆道外科学组联合中国医师协会外科医师分会胆道外科医师专家工作组制订了《腹腔镜胆囊切除术中防范胆管及血管损伤的专家共识》，希望为减少医源性胆管损伤有帮助。医源性胆管损伤修复的终极目标是恢复胆道的生理完整性，既要恢复胆管的通畅又要保持正常功能，胆管通畅无其他可以代偿的途径，而且没有人造胆管等替代物可以替换受损胆管，医源性胆管损伤处理的关键在于早期处理，术中尽早发现并进行合理治疗，一期胆管对端吻合或胆肠吻合，阻断后续并发症（胆管狭窄、胆汁性肝硬化、门静脉高压）的发展，对早期处理效果不理想的患者需再次手术。胆管损伤部位、程度、发现时间及处理方式决定了手术治疗效果，但遗憾的是目前医源性胆管损伤治疗效果不尽如人意，部分患者通常会陷入反复感染、黄疸，甚至反复手术的危险境地，直至危及生命，需要历经多次甚至7~8次手术的患者可能仅见于胆道外科，可见胆道外科手术的复杂性与困难性。有必要建立医源性胆管损伤的登记制度，切实提高临床医师对胆管损伤的认识与重视，畅通会诊与转诊通道，在没有把握处理胆管损伤的情况下，及时请专科医师及医院会诊，提高胆管损伤的治疗效果。胆管损伤的临床分型系统多达10余种，均是根据胆管损伤部位及程度进行划分，未涉及处理时机等重要临床因素，无论哪一种都有其局限性，如部分患者不能归为其中的某一型，有些分型临床工作中很难遇到，尚缺乏一种广泛接受的理想的胆管损伤分型方法，亦很难比较不同医学中心报道的结果及不同治疗方法的疗效。胆管损伤应依据损伤发现时间、部位、范围、程度和是否合并血管损伤、手术时机等做出合理的临床分型，有待于不断改进完善，形成一种简便实用、全面、对治疗有指导意义、对预后有判断意义的理想分型系统。此外，胆胰结合部医源性损伤的预防与处理依然有争议，Oddi括约肌由胆总管括约肌、胰管括约肌和壶腹括约肌组成。其中胆总管括约肌是位于胆总管末端的环形肌，也是胆总管最强的肌纤维和Oddi括约肌最主要的组成部分，其收缩可以关闭胆总管末端；胰管括约肌常不完整，有时缺如；肝胰壶腹括约肌由十二指肠的环形肌纤维组成。Oddi括约肌松弛常见于肝内外胆管结石患者，提示Oddi括约肌功能与胆管结石形成有关。胆胰结合部医源性损伤的原因包括胆道探查时取石钳、取石网篮及金属探条用力不当，内镜下十二指肠乳头括约肌切开术切口超过胆总管的十二指肠壁或切开后取石网篮用力不当造成切口撕裂等。胆道疾病的内镜ERCP治疗是目前常用的治疗方法，采用的EST会破坏Oddi括约肌的完整性，导致括约肌松弛，致使十二指肠液、食糜反流和细菌逆行定植在胆管内，进而引起胆管炎、胆管结石。EST后胆管结石复发率为3.2%~22.3%，多在2~5年内复发，且复发的结石多为胆色素性结石。EST是否增加肝胆胰系肿瘤发生率尚不确定，胆胰结合部医源性损伤须引起高度重视。胆道恶性肿瘤起病隐匿，早期诊断率低，临床就诊时通常已到中晚期，5年总生存率为5%~15%，即使相对早期发现能够手术治疗的患者，术后复发率>50%［9］。近年来手术技术及手术器械不断改进，胆道恶性肿瘤的手术范围不断扩大，胆道外科已无明显手术禁区，可以施行多种手术包括极限量肝切除术、肝门部血管切除重建术、肝胰十二指肠切除术、涵盖全尾状叶的各类肝切除术，甚至肝移植。目前外科技术发挥到了极致，但盲目扩大手术范围并未显著改善胆道肿瘤患者的总体预后。尽管一直强调胆道肿瘤依据分期规范化治疗，R0切除关系到胆道恶性肿瘤患者的长期生存，但最重要的术后生存预测因素是肿瘤生物学特性，而非手术范围［10］。对于胆囊癌和胆管癌，一旦出现淋巴结转移阳性和神经侵犯等，即意味着手术效果不佳，外科手术追求的R0切除从肿瘤学角度来看仅是肉眼R0切除或镜下切缘阴性，盲目扩大手术范围并无积极意义。美国1项对449例行手术治疗的胆囊癌患者的多中心大样本研究结果显示：胆总管切除不影响患者术后生存时间［11］。美国肝胆胰协会胆囊癌专家共识中指出：伴有阻塞性黄疸的胆囊癌中40%的手术是R1切除，即使达到R0切除的患者中位无瘤生存时间仅有6个月，明确建议术前黄疸应该作为胆囊癌手术的相对禁忌证［12］。因此，有必要根据我国胆道恶性肿瘤的临床病理学特点，针对性地进行相关RCT，制订适合我国胆道恶性肿瘤患者的外科手术标准。肿瘤是全身性疾病，强调针对肿瘤本身特性的综合治疗，比单纯争取手术效果更具长远意义。从肿瘤学理念而言，综合治疗是改善胆道恶性肿瘤疗效的基础。相较于其他类型消化道肿瘤，无论在我国还是世界范围内，辅助治疗是胆道恶性肿瘤综合治疗中目前最薄弱和最不被重视的环节。胆道恶性肿瘤的分子异质性明显，目前胆道恶性肿瘤综合治疗还处在小样本临床试验和基础研究阶段，对于适应证、治疗方案、不良反应等，尚无统一的认识。多数既往临床研究把不同部位的胆道恶性肿瘤患者相混，导致混杂偏倚极大。因此，胆道外科医师应将胆道恶性肿瘤尽可能准确地分类、分期、分级后，在同一类患者内进行综合治疗的前瞻性对照研究，获取高质量循证医学证据，并制订疗效的评价标准。近年来随着对胆道恶性肿瘤基因突变谱及不同亚型特征、免疫逃逸等的认识逐渐深入，新的分子突变被不断发掘，如FGFR基因转位、IDH1突变、KRAS突变和ERBB2扩增等，以及靶向免疫治疗药物的发展，为胆道恶性肿瘤的综合治疗带来了全新的方法和理念。化疗依然是胆道恶性肿瘤综合治疗的基石。部分化疗药物可以通过多种机制增强肿瘤的免疫源性，有利于抗肿瘤免疫应答的生成，为化疗与靶向免疫治疗相结合提供理论依据。依据化疗后肿瘤细胞的变化，设计不同的靶向免疫治疗方案，将化疗和靶向免疫治疗有机结合，可提高肿瘤的治疗效果。近两年随着胆道恶性肿瘤综合治疗的RCT逐渐增多，有望对胆道恶性肿瘤综合治疗的适应证、时机及治疗方案提出新的建议，改善治疗效果。目前已有部分临床试验显示出良好的治疗效果［13］。胆道恶性肿瘤领域靶向及免疫治疗方兴未艾，以抗血管生成和NTRK抑制剂为代表的靶向治疗及PD‑1免疫治疗已经用于晚期胆道恶性肿瘤的一线和（或）二线治疗，期待VEGFR、FGFR、IDH等更多靶点和新药的探索和突破，通过开展大样本的临床试验以期获得高质量循证医学证据，为胆道恶性肿瘤患者带来更好的生存获益。胆道外科的难点问题众多，从最原始的结石形成病因，胆管损伤发生原因，到各种胆道肿瘤的手术及综合治疗方法都存在尚未解决的问题，期待通过胆道外科医师同仁的共同努力，推进我国胆道外科的发展。详见本刊官方网站 http://www.zhxhwk.com本文为《中华消化外科杂志》原创文章，版权归中华医学会所有。其他媒体、网站、公众号等如需转载本文，请联系本刊编辑委员会获得授权，并在文题下醒目位置注明“原文刊发于《中华消化外科杂志》，卷（期）：起止页码”。谢谢合作！
