随着药品行业监管体系的不断完善，药品上市许可持有人（Marketing Authorization Holder，MAH）制度逐渐成为国际药品监管的重要趋势。MAH制度的实施标志着药品监管由传统的生产许可向市场准入转变。这一制度将药品上市许可和生产许可进行了“解绑”，MAH负责药品的研发、注册、生产、流通及不良反应监测等全生命周期管理。受托企业作为MAH委托进行药品生产的实体，其生产过程的质量直接关系到药品的安全性和有效性。因此，MAH在药品生命周期内承担着关键角色，其对受托生产企业的生产现场全过程监督是确保药品质量安全的重要环节[1]。然而，在实际执行过程中，由于法规不明确、监管体系不健全、信息沟通不畅以及人力资源不足等问题[2-4]，MAH的监督职能面临诸多挑战。
本文结合广东省药品监督管理局组织对本省药品B类生产许可证持有人委托省外企业生产的延伸检查情况，深入探讨当前MAH在受托企业生产现场全过程监督中存在的问题，并根据《药品生产质量管理规范》和关于加强上市后持有人管理的规定提出了相应的改进建议。
MAH制度是从2015年开始试点，到2019年新修订《中华人民共和国药品管理法》实施后全面落地[5]。我国实施MAH制度的初衷，是想鼓励企业进行药品研发创新，在实施初期各省都在探索如何在法规的框架内促进产业发展，但由于MAH是个新兴事物，各省对具体条款的理解和具体执行上存在一定的差别。随着委托生产日趋频繁，随之而来的问题隐患也逐渐暴露，过去药品委托生产的准入检查标准已经不能适应当下时代的要求，为此国家药品监督管理局对药品B类生产许可证（以下简称B证）检查从严，进一步加强药品委托生产的监管，于2022年和2023年相继发布了《药品上市许可持有人落实药品质量安全主体责任监督管理规定》《关于加强药品上市许可持有人委托生产监督管理工作的公告》《药品上市许可持有人委托生产现场检查指南》[6-8]，并组织专项团队开展深入督导检查工作，颇受业界关注。
在这样的背景下，广东省作为医药大省积极响应国家药品监督管理局关于加强药品委托生产监管的工作部署，主动作为带头联动13个省级药品监管部门，开展了药品跨省委托生产的“全覆盖纵延伸高融合”的专项检查。本次专项检查主要针对已上市药品的B证持有人及其受托生产的外省生产企业，共涉及53家药企，其中包括24家B证持有人、29家省外受托生产企业，旨在督促委托方提升药品质量保证能力，确保委受托双方质量管理体系有效对接，进一步把控药品的质量安全关。
2 持有人在受托企业生产现场全过程监督中存在的问题及分析
B证企业质量管理能力良莠不齐，带来了不少药品安全隐患的问题。通过对本次专项延伸检查的梳理，发现一些原来只对B证企业进行检查时未能发现的问题。B证持有人的质量管理能力主要在对关键人员的配置、全过程监督的理解、生产风险的研判存在差异：其中1/3企业具有研发背景，2/3企业以经营为主，前者配置关键人员的资质较高。企业监督方式有全过程监督、关键工序监督、对记录监督，三者比为2∶4∶1，全过程监督能更全面地把控产品质量，更能体现持有人的主体责任。在本次专项检查中，检查组并不认可仅对记录监督这种方式，本次检查发现采用该种监督方式的企业，都要求其进行整改。
2.1 MAH公司中关键人员配置的短板状况
在已经发证的企业中，其前身主要有两种：一类是研发公司，这类公司拥有一定数量有经验的研发人员，拥有较强的检验能力，也拥有一定的生产经验（工艺的中试到放大），这类公司的人员一般对产品的工艺、质量标准较为熟悉，能跟受托方开展较好的沟通和交流；现场监督人员都具有一定的产品研发经验；各种制度、表格、记录更符合《药品生产质量管理规范》的要求。另一类是经营为主的公司，很多思维和管理理念还停留在经营的理念上，生产、质量负责人多为一些快退休或已退休人员；各种制度、表格都是来源于受托企业的文件，现场监督人员多为刚毕业不久、有一些工作经验的年轻人。显然，后者在关键人员配置上存在短板，增加药品生产的风险。
导致MAH公司关键人员配置出现短板主要在于先天不足、后天失养。持有人在任用时选择能力不足的人员、后期又缺乏对其相应培训，正是这一问题的根源。检查发现，多数企业的现场监督员有过一定的药企生产经验，但很少具有多品种的生产经验；有的生产经验是研发机构的小试、中试经验，参与过产品工艺的放大。但一个较普遍的现象是，大多数现场监督人员都不具备丰富的检验经验，工作经历主要为药品生产岗位或药品研发岗位的工作。而少数一些具备检验经验的现场监督员又不具备生产经验。当现场询问如何开展审计追踪、趋势分析、纠正和预防措施等具体问题时，往往都是说由受托方开展。而一些持有人的生产负责人或检验负责人，往往年纪较大，对一些新的法规要求并不熟悉，对《药品生产质量管理规范》的一些要求较为陌生，对一些欧盟法规的要求更是了解不多。监督人员的专业性直接关系到监督工作的质量，然而当前，不少MAH派驻的监督人员缺乏足够的专业能力，加之培训机制不健全，导致他们在面对复杂问题时往往束手无策。这种情况下，监督人员难以对生产过程中的关键控制点进行有效监控和干预。在检查的企业中，有4家企业存在多品种、多地点委托的情况，但监督员都少于3人，明显无法满足现场监督的需要。
2.2 MAH公司对全过程生产监督的差异理解
针对持有人对受托企业的监督，其中很关键的环节就是持有人如何对受托企业生产过程、检验过程进行全过程监督。通过检查发现MAH对委托生产全过程监督的理解存在3种不同的看法：第一种是“从投料到外包工序结束的整个生产过程进行监督”，占比27.59%；第二种是“并不需要对投料到外包的全过程、每个工序都监督，而是挑选部分环节进行监督”，占比58.62%；第三种是“可以对生产的批记录、过程检验记录进行监督”，占比13.79%。理解的差异也导致了具体的执行形式各有不同：有一些持有人会根据双方确定的管理规程，在受托企业的生产记录上对监督的环节进行签名确认；另一些持有人则通过填写《现场监督检查表》并签名确认，体现对生产过程的监督；还有些持有人会对监督结果进行评价和总结；值得注意的是，有的持有人仅仅局限于一次现场监督记录，且没有结论。
造成MAH全过程监督方式各有所异的原因是多方面的，但归根到底是持有人对相关法规政策解读不透彻、利益面前的妥协和管理人才体系的不健全，这些因素无疑给委托生产的全过程监督增设了多重障碍。检查中发现部分持有人对“持有人对产品负全部责任”的理解不到位。例如，对于国家市场监督管理总局于2023年发布的《关于加强药品上市许可持有人委托生产监督管理工作的公告》（2023年第132号）[8]中提出的“要求持有人建立赔偿制度和赔偿能力与所经营品种相适应”，65.5%的企业解读不透彻，并未建立责任赔偿制度或其赔偿能力与市场规模不匹配，这也给消费者的权益埋下了隐患。此外部分持有人为了节约成本，配备现场监督人员数量与委托生产的规模不相适应。主要表现：（1）有的企业只有一个监督员却要同时监督多个受托企业，部分受托企业还不在同一省份；（2）很多企业虽然不存在同一品种多点委托的情况，但现场监督员只有一人，却要同时监督多个品种的生产。值得注意的是，当委托产品生产工艺复杂或委托产品种类数量较多时，关键人员的配备与产品的生产规模是否相适应显得更为重要。配置人员不足也衍生了持有人对受托方生产的“随机批次、挑选环节、记录报告”等监督方式。
2.3 MAH对产品生产风险研判的准确性不足
委托品种生产风险的研判缺乏准确性是药品生产领域的突出问题。部分持有人对受托企业的现场审核流于形式，未能结合产品的特性深入开展风险评估，使得产品生产风险研判缺乏准确性，未能有效防范风险。同时，共线生产风险评估报告也存在套用模板、缺乏针对性的问题，给药品质量和安全带来隐患。
不同产品的风险程度各异，对其风险准确研判是采取不同强度和内容的监督策略的基础。然而，目前许多MAH的监督内容并没有根据产品的风险进行合理划分，导致监督工作不能精准对接风险点，造成资源的浪费或风险的忽视。对产品自身和共线生产的风险认识不足，导致没有根据品种风险开展监督。不同剂型的产品风险等级有别，例如注射剂、口服固体制剂、搽剂、无菌、非无菌制剂、最终可灭菌、最终不可灭菌剂型等。不同类型的产品都有其关键工序和特殊工序，再加上大多数受托企业都存在同一剂型的不同产品，甚至是不同企业的不同产品共线生产。这都要求持有人对产品自身特性、共线风险评估、清洁验证、工艺验证有深刻的认识，并通过行之有效的趋势分析，及时发现潜在的风险，并采取预防或纠正措施。
3 对MAH在受托企业生产现场全过程监督的改进建议
3.1 聚焦关键人员，压实主体责任
持有人质量体系的关键人员对委托生产的质量安全至关重要，需明确现场监督人员的职责和任职条件。此前发布的《关于加强药品上市许可持有人委托生产监督管理工作的公告》和《药品上市许可持有人委托生产现场检查指南》也明确指出应配备与药品生产规模相适应的人员[7-8]，此处的相适应既包括数量上的匹配也包括资质能力的具备。
突出关键人员的监管，主要聚焦在关键人员的数量、资质、能力上。第一是优化人员配置。合理规划监督人员的配置，确保每个受托企业都有足够的监督力量，并根据企业规模和生产任务量动态调整监督人员数量。另一个关键是对于现场监督和调派有明确的制度保障。现场检查发现，很多监督员一出差就是1个月，有时还要到不同省份开展监督，这就需要MAH对监督员的调派工作有明确的制度，确保监督员赴不同地方开展监督的行为是受控的，不是随意的个人行为。而且对于监督员应提供足够的保障，让监督员能安心、开心地开展工作。第二是提升人员资质。持有人在任用人员，特别是对于B证的关键岗位人员（生产负责人、质量负责人、质量受权人）资质应符合新的法规要求，重点关注不同岗位对相关工作经验的年限要求。第三是增强人员能力与培训。加强监督人员的职前培训和在职教育，定期组织专业知识和技能的提升课程，提高监督人员的专业水平和应对复杂情况的能力。持有人也应该学法懂法，深入了解国家关于加强持有人监管的法律法规。这些法规明确了持有人对受托企业的监督责任和要求，为持有人提供了明确的指导和依据，例如现行的《药品生产质量管理规范》（2010年）为持有人提供了监督受托企业生产过程的法律依据，持有人应认真学习这一规范，对受托企业的生产过程进行全程跟踪和监督，确保其符合规范要求。
3.2 完善管理流程，规范监督行为
药品委托生产过程中，全过程监督管理能力至关重要[9]。在现场检查中发现一些MAH在监督过程中无法做到全面覆盖，对于每批产品的监督不够连续，甚至存在仅部分环节得到关注的情况。此外，即使进行了监督，也常常没有贯穿整个生产过程始终。这导致无法形成闭环的质量管理，增加了药品生产过程中出现质量问题的风险。
为此，一方面要强化监督流程管理。制定明确的监督流程，确保监督活动能够全面覆盖药品生产的各个环节，实现从原材料采购到最终产品出库的全过程无缝对接。另一方面应科学设计监督内容。根据不同药品品种的风险等级，制定差异化的监督方案，确保监督内容与药品的实际风险相匹配，提高监督的针对性和有效性。此外，还需持续完善并推进实施监督检查发现问题处置流程、产品不合格风险管控流程、产品复产等流程；规范全过程现场监督的行为管理，例如制定详细的监督计划、明确监督内容和标准、建立监督档案等。通过这些制度和流程，持有人可以确保监督工作的系统性、规范性和有效性，及时消除药品生产质量安全风险隐患，确保监督检查工作形成闭环。
3.3 强化风险研判，排查安全隐患
产品的生产风险研判是药品质量的必要保障。风险研判包括产品自身的附属风险和共线生产的外在风险。共线风险评估是判断共线生产是否合规的重要依据，污染控制措施是防止污染和交叉污染的必要保障[10]。
首先，MAH要深入开展对受托企业的考察和选择。通过本次检查发现，虽然一些MAH对法规的理解不到位，但一个生产经验丰富、负责任的受托企业会主动开展很多工作，帮MAH规避很多风险，特别是在清洁验证、共线风险评估、趋势分析、制定过程控制参数、检验参数等方面，都能为MAH提供详实的数据和记录、确定合理的标准。其次，现场审核要结合委托产品的自身特性综合考虑，根据药品品种、剂型、管理类别、不良反应监测等特点研判产品风险等级。再者，开展共线生产的风险评估，防止交叉污染。持有人要从产品质量、环境监测、设备清洁等方面多维度保证污染控制措施有效到位，确保共线生产质量安全且合规。最后，在实施监督过程中，持有人应当注重数据的收集和分析。通过对生产数据的统计和分析，持有人可以及时发现潜在问题和风险点，为改进生产和管理提供依据。同时，这些数据还可以为持有人评估受托企业的生产能力和质量水平提供参考。
4 结语
药品上市许可持有人对受托企业生产现场的全过程监督是保证药品质量的重要手段。当前，我国对药品委托生产的监管进入科学监管新时代，在新形势下，国家对药品委托生产的监管必然会进一步从严，B证持有人更应以高度的责任感、强烈的使命感、清醒的危机感，聚焦关键人员压实主体责任、完善管理流程规范监督行为、强化风险研判排查安全隐患，牢固树立药品质量安全意识，确保关键人员的数量资质与生产规模匹配、形成全过程生产的闭环质量管理、开展全方位精准化风险研判，全方位筑牢药品安全底线，保护消费者的权益与健康。
参考文献
作者：许广宁，邓雯姬，张庆芬，庞精聪，李书聪（广东省药品监督管理局审评认证中心）
来源：中国药事 2024年10月
