![]()
针对免疫检查点(ICP)（例如程序性死亡配体1(PD-L1)）的免疫疗法被用作晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗选择。然而，由于抗原异质性和免疫抑制性肿瘤微环境，抗PD-L1治疗的总体反应率有限。人类白细胞抗原-G(HLA-G)是一种ICP，也是一种新表达的肿瘤相关抗原，先前已证明与抗PD-L1结合是有益的靶点。
2024年9月5日，中国医药大学邱紹智及周德陽共同通讯在Advanced Science 在线发表题为“Targeting Dual Immune Checkpoints PD-L1 and HLA-G by Trispecific T Cell Engager for Treating Heterogeneous Lung Cancer”的研究论文。该研究中，开发了一种基于纳米抗体的三特异性T细胞接合剂(Nb-TriTE)，它能够同时结合T细胞、巨噬细胞和癌细胞，同时将T细胞重定向到表达PD-L1和/或HLA-G的肿瘤细胞。
Nb-TriTE通过增强人外周血单核细胞(PBMC)介导的细胞毒性，在体外表现出广谱抗肿瘤作用。在人源化免疫缺陷小鼠NSCLC模型中，Nb-TriTE表现出比单克隆抗体和双特异性T细胞接合剂更优异的抗癌效力。在具有药效的剂量下，Nb-TriTE不会诱导PMBC循环细胞因子分泌的进一步增强。Nb-TriTE可有效延长小鼠的生存期，且无明显不良事件。总之，本研究通过利用双ICP靶向Nb-TriTE引入了一种创新的治疗方法，以应对NSCLC中的免疫治疗和肿瘤微环境的挑战。
肺癌是全球主要恶性肿瘤之一，死亡率在所有癌症中最高。非小细胞肺癌(NSCLC)是肺癌的主要亚型，腺癌是其主要组织学表现。尽管有多种治疗方案可供选择，但仍有相当一部分NSCLC患者由于在晚期诊断出NSCLC而预后不良。近年来，免疫疗法作为癌症治疗方式取得了长足的发展。值得注意的是，针对程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)/程序性死亡配体1(PD-L1)轴的免疫检查点阻断(ICB)抗体，如Nivolumab、Pembrolizumab和Atezolizumab，已在各种恶性肿瘤中表现出较高的初始反应率。然而，相当一部分患者未能从这种治疗中获得长期益处，主要是由于耐药性的快速发展。同样，针对PD-1/PD-L1轴的ICB疗法在晚期NSCLC治疗中的疗效仍不令人满意。治疗期间肿瘤微环境（TME）中除PD-1/PD-L1以外的抑制性免疫检查点（ICP）的激活可能会影响PD-1/PD-L1抗体的疗效。除PD-1外，多种对T细胞有抑制作用的ICP，如T细胞免疫球蛋白粘蛋白-3（TIM-3）、细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4（CTLA-4）、淋巴细胞活化基因3（LAG-3）等，均与T细胞功能有关。与T细胞上的ICP不同，人类白细胞抗原G(HLA-G)已被确定为一种强效ICP，以及大量实体肿瘤中新表达的肿瘤相关抗原(TAA)。目前的理解承认，免疫检查点协同作用产生免疫抑制作用。单独拮抗PD-1/PD-L1通路在增强免疫细胞功能方面效果有限，并且容易产生耐药性。因此，联合使用多种检查点抑制剂可能是克服单一ICB疗法耐药性的策略。关于这一策略，作者已经证明，双重靶向PD-L1和HLA-G，结合化疗，可增强T淋巴细胞对NSCLC的细胞毒性。PD-L1和HLA-G在难治性NSCLC中高表达（图源自Advanced Science ）TME中的复杂网络可能影响恶性肿瘤的进展和免疫疗法的疗效。PD-L1表达缺失、肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)丢失、CD8+T/Tregs比率降低以及CD8+T细胞耗竭等因素都与对PD-1/PD-L1ICB疗法产生耐药性有关。特别是，肿瘤区域缺乏显著的TIL是限制基于T细胞的免疫疗法疗效的主要问题。因此，旨在调节TME内的TIL特征并增强效应细胞与肿瘤细胞之间有效相互作用的策略有可能增强免疫疗法在治疗NSCLC中的疗效和预后。双特异性T细胞接合器(BiTE)是一种具有独特功能的双特异性抗体构建体，其一只臂同时与肿瘤细胞上的TAA结合，另一只臂与T细胞上的CD3复合物结合。这种结合过程独立于内在抗原特异性T细胞受体(TCR)识别而产生细胞溶解突触。BiTE是解决TIL局限性的最有前途的治疗策略之一。鉴于BiTE疗法在血液系统恶性肿瘤中的良好结果，许多针对TAA的BiTE抗体目前正在进行临床开发。尽管如此，BiTE疗法在治疗实体瘤方面的有效性有限，这主要是由于TAA的异质性，这是一个重大挑战。此外，BiTE的血清半衰期短，需要持续全身输注，这是一个需要克服的障碍。此外，BiTE渗透实体瘤区域的能力有限，实体瘤内的免疫抑制性TME也给BiTE疗法带来了额外的挑战。因此，以提高治疗效果和降低毒性为目标的抗体构建体工程是癌症治疗发展中的一个新兴课题，旨在解决BiTE疗法在治疗实体瘤方面的局限性。继BiTE疗法之后，三特异性T细胞接合器(TriTE)正在被积极开发用于治疗实体瘤。结合亲和力、表位位置、灵活性和形成免疫突触的能力是影响多特异性T细胞接合器治疗实体瘤效率的因素。TriTE可以通过第三个结合部分靶向额外的TAA来增加特异性并避免免疫逃逸，也可以靶向T细胞上的其他共刺激受体以改善其效应功能。作者之前的研究表明，靶向HLA-G可以克服免疫抑制性TME并对抗实体瘤中的耐药性。此外，针对HLA-G和PD-L1的双靶向方法是克服肿瘤异质性和增强基于T细胞的免疫疗法治疗实体瘤的有前途的策略。在本研究中，作者开发了一种基于纳米抗体的双ICP靶向TriTE(Nb-TriTE)，它由抗PD-L1、抗HLA-G和将抗CD3Nbs连接至人类免疫球蛋白G(IgG)可结晶片段(Fc)结构域，并评估Nb-TriTE在体外和体内治疗NSCLC中的效力和安全性。https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202309697![]()
—END—
内容为【iNature】公众号原创，
转载请写明来源于【iNature】
微信加群
iNature汇集了4万名生命科学的研究人员及医生。我们组建了80个综合群（16个PI群及64个博士群），同时更具专业专门组建了相关专业群（植物，免疫，细胞，微生物，基因编辑，神经，化学，物理，心血管，肿瘤等群）。温馨提示：进群请备注一下（格式如学校+专业+姓名，如果是PI/教授，请注明是PI/教授，否则就直接默认为在读博士，谢谢）。可以先加小编微信号（love_iNature），或者是长按二维码，添加小编，之后再进相关的群，非诚勿扰。
![]()
![]()
投稿、合作、转载授权事宜
请联系微信ID：13701829856 或邮箱：iNature2020@163.com
觉得本文好看，请点这里！
