小细胞肺癌(SCLC)占所有组织学肺癌亚型的约15%，具有很强的侵袭性，生存率极低。病理生理上，SCLC是一种神经内分泌(NE)恶性肿瘤，其特征是基于免疫组织化学分析。有限期SCLC (LS-SCLC)患者通过同步化疗和胸部放疗进行治疗。广泛疾病(ES-SCLC)患者的治疗包括全身化疗联合靶向程序性细胞死亡配体1 (PD-L1)/程序性细胞死亡蛋白1 (PD-1)途径的免疫检查点抑制剂(ICIs)。然而，与其他类型的癌症相比，尽管大多数SCLC患者是吸烟者，并且肿瘤通常具有高肿瘤突变负担(TMB)，但ICI对SCLC患者的临床益处有限，这两者都被报道与ICI的临床益处相关。
PD-L1表达是预测各种癌症中ICI反应的生物标志物，在SCLC中极低，提示肿瘤免疫微环境未发炎(TIME)。此外，SCLC的TIME也是异质性的，这可能进一步抑制了抗肿瘤免疫应答。据报道，肿瘤巢和间质中的免疫浸润与NE分化驱动的细胞可塑性以及其他未知的患者内异质性因素有关。在转录水平上提出了以肿瘤为中心的分类，根据其NE状态分为四种SCLC亚型。SCLC-A的特点是鳞片同源物1 (ASCL1)高表达；SCLC-N由神经源性分化因子1 (NEUROD1)的表达来定义；SCLC-P的特征是POU结构域2类转录因子3 (POU2F3)表达上调；SCLC-Y的特征是Yes相关蛋白1 (YAP1)的表达。NE-low亚型可能对ICI治疗反应更好，据报道，这是由于优越的主要组织相容性复合体(MHC) I抗原呈递和CD8+T细胞功能。NE-高和NE-低SCLC的TIME先前已使用免疫组织化学(IHC)定义，提示可能针对微环境的患者分层进行ICI治疗。最近的一项研究发现SCLC-I (I代表炎症)亚型与较高水平的免疫浸润和ICI的优越益处相关。
小细胞肺癌的先天免疫应答（图源自Cell Discovery ）
动态肿瘤-基质相互作用在肿瘤发生和时间调节中起重要作用。基质主要由基底膜、成纤维细胞、细胞外基质和脉管系统组成，为一系列免疫细胞提供必需的营养和支持。免疫细胞在肿瘤巢和基质间的迁移和细胞串扰动力学被认为对治疗效率有显著影响。定性免疫组化表明免疫细胞主要局限于间质，很少浸润肿瘤巢。肿瘤微环境驱动的SCLC研究仍然很少。特别是，免疫亚群及其丰度、肿瘤巢与基质之间的相互作用以及免疫细胞在SCLC中的迁移尚未得到系统研究，这主要是由于切除的SCLC肿瘤的稀缺性以及缺乏亚组织学上可定义的采样策略来生成跨肿瘤和基质室的高复杂性多组学图谱。
研究收集了SCLC标本，并应用单细胞RNA测序(scRNA-seq)和数字空间分析(DSP)研究了NE信号背景下肿瘤与免疫细胞之间的相互作用。首先使用10x Chrominium技术获得了来自3例SCLC患者和2例大细胞NE癌(LCNEC)患者的19个样本的111,072个细胞的scRNA-seq数据。同时，对16例SCLC肿瘤和4例肿瘤旁肺组织的福尔马林固定石蜡包埋(FFPE)标本进行10倍Flex scRNA测序，得到189,717个细胞。利用DSP建立了44例SCLC患者肿瘤巢、肿瘤基质和远端肺组织的广泛区域定向空间蛋白质转录组(SPT)图谱，涵盖18000个转录本和60个关键免疫调节蛋白。研究描述了肿瘤内异质性(ITH)和肿瘤与间质之间的关系，并在一部分患者中发现了RE1沉默因子(REST)介导的调节轴，这些患者可能从ICI治疗中获得更好的益处。研究进一步探索了公开可用的SCLC bulk和scRNA-seq数据集，以验证空间和通信分析。
参考消息：
https://www.nature.com/articles/s41421-024-00703-x
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