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脂质代谢重编程是癌细胞的基本特征。揭示脂质生物合成的核心调节因子有可能找到胰腺导管腺癌(PDAC)的有希望的治疗靶点。
2024年9月3日，中山大学殷晓煜、许琼聪共同通讯在Advanced Science 在线发表题为“Platelet-Derived Growth Factor C Facilitates Malignant Behavior of Pancreatic Ductal Adenocarcinoma by Regulating SREBP1 Mediated Lipid Metabolism”的研究论文。该研究表明，血小板衍生的生长因子C(PDGFC)协调脂质代谢，从而促进PDAC的恶性进展。
PDGFC的表达在PDAC队列中上调，并与不良预后相关。PDGFC的异常高表达促进了PDAC在体外和体内的增殖和转移。从机制上讲，PDGFC通过脂质代谢中的关键转录因子固醇调节元件结合蛋白1(SREBP1)上调脂肪酸积累，从而加速PDAC的恶性进展。值得注意的是，SREBP1的抑制剂Betulin显示出抑制PDAC细胞系增殖和转移的能力，同时减弱体内肝转移的过程。总体而言，这项研究强调了PDGFC介导的脂质代谢在PDAC进展中的关键作用，表明PDGFC是PDAC转移的潜在生物标志物。针对PDGFC诱导的脂质代谢成为转移性PDAC的一种有前途的治疗策略，并有可能改善临床结果。
胰腺导管腺癌（PDAC）是一种恶性程度极高的疾病，其特点是进展迅速、预后不良，很大程度上归因于发现较晚。由于其对常规化疗和分子靶向治疗具有显著的抵抗力，因此极易复发和转移，导致总体五年生存率不足5%。近年来，PDAC的全球发病率和死亡率持续上升，超过一半的PDAC患者在诊断时就已出现远处转移。即使对于那些有机会进行根治性切除的患者，约80%的患者也会在两年内复发。鉴于PDAC治疗面临的严峻挑战，迫切需要进一步探索敏感和特异的转移标志物，以及开发针对PDAC的新型抗肿瘤策略。失调的生长因子信号传导对于癌细胞不受控制的增殖和分裂至关重要。同样，PDAC的转移也是一个复杂的过程，生长因子在其中发挥了重要作用。生长因子是一类通过与特定的细胞膜受体结合来调节细胞生长或功能的肽类物质。研究表明，恶性组织中细胞因子（包括生长因子和趋化因子）的表达和功能与正常组织相比有显著变化。血小板衍生的生长因子家族参与了非小细胞肺癌、胃肠道间质瘤、乳腺癌、卵巢癌、肝癌等多种肿瘤的发生发展。血管内皮生长因子（VEGF）家族在大多数人类肿瘤中普遍过表达，与侵袭、血管密度、转移、复发和预后有关。此外，表皮生长因子（EGF）和转化生长因子（TGF）家族也在致癌过程中起着至关重要的作用。其中血小板衍生生长因子（PDGF）家族是研究最为广泛的生长因子之一，PDGFC是该家族的成员之一。既往研究表明，PDGFC在胚胎发育及成人生理过程中起着至关重要的作用，主要介导导管或导管样结构的形成。PDGFC可能与多种恶性肿瘤的发生发展有关，在结直肠癌中，PDGFC作为致瘤因子，在肿瘤转移、肿瘤分级等方面发挥作用。在三阴性乳腺癌中，PDGFC的表达明显高于PDGFA、PDGFB及PDGFD，同时PDGFC表达异常升高与患者预后不良有关。此外，血小板衍生的生长因子受体（PDGFR）抑制剂舒尼替尼和普纳替尼明显抑制三阴性乳腺癌细胞系的增殖和转移。在恶性黑色素瘤中，PDGFC二聚体通过募集和激活癌相关成纤维细胞（CAFs）以旁分泌的方式促进肿瘤生长。这些研究表明PDGFC可能参与多种肿瘤的恶性进展，但具体的促癌机制却有很大差异。PDGFC是PDAC增殖和转移的潜在预测因子（图源自Advanced Science ）近年来，脂质代谢重编程成为肿瘤领域最受关注的研究领域之一。脂质除了提供能量外，还参与细胞膜的形成，并作为信号分子的前体。脂肪酸代谢作为脂质代谢的重要组成部分，不仅对正常细胞的生长发育至关重要，而且在肿瘤的发生、发展和转移中也起着至关重要的作用。与正常细胞相比，肿瘤细胞不仅表现出增殖速度更快、能量需求增加，而且能量产生与物质代谢之间存在密切的联系。固醇调节元件结合蛋白（SREBP）是转录因子家族的成员，调节对脂肪酸、胆固醇和磷脂的摄取和合成至关重要的基因的表达。除了介导脂质生物合成外，SREBP1还与肿瘤的进展和转移有关。尽管目前的研究表明脂质代谢和生长因子功能障碍参与了PDAC的发生和发展，但其潜在机制仍有待阐明。这里，作者深入研究了PDGFC在PDAC恶性进展中的作用。作者的研究结果表明，作为生长因子家族的重要成员，PDGFC与PDAC转移密切相关。PDGFC表达升高与PDAC患者预后不良呈正相关。此外，我们发现PDGFC在体内和体外促进PDAC的增殖、侵袭和迁移。从机制上讲，我们发现PDGFC促进关键脂质代谢蛋白SREBP1的表达，从而介导脂肪酸代谢。脂质代谢抑制剂白桦脂醇可有效减弱PDAC的恶性进展。总之，PDGFC作为一种促进脂质生物合成的新型上游信号出现，从而促进PDAC的恶性行为。抑制PDAC中与PDGFC相关的脂质生物合成被证明是缓解肝转移的有效策略。https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202407069![]()
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