陈曦: 难治性阴道毛滴虫病的诊治进展◈药物治疗

文摘 2024-10-22 19:38 湖北

阴道毛滴虫病（trichomoniasis），既往被称为滴虫阴道炎，由阴道毛滴虫（trichomonas vaginalis）感染所致，是最常见的非病毒性性传播疾病（sexually transmitted disease,STD），常同时累及泌尿系统及生殖道，并且可与细菌性阴道病、沙眼衣原体和淋病共存，增加人免疫缺陷病毒（human immunodeﬁciency virus,HIV）感染及宫颈癌前病变及宫颈癌的风险，并可导致不孕、早产、胎膜早破等不良妊娠结局；在男性中，毛滴虫寄生于尿道、膀胱、前列腺、睾丸中，可引起非淋菌性尿道炎、膀胱炎等，导致男性不育，应引起临床重视。甲硝唑、替硝唑是常用的标准治疗药物，但近年来耐药报道逐渐增加，由于可替代方案很少，给临床治疗增加了难度。美国疾病控制中心（center for disease control,CDC)2015版的关于STD诊治指南中首次提出了持续性或复发性阴道毛滴虫病的相关诊治方案，在2021年的中国指南中也首次对其进行了概述。到目前为止，对于难治性阴道毛滴虫病的诊治还存在许多值得研究的地方，本文就其相关研究进展进行综述，以期给该疾病的临床治疗提供参考。

一、阴道毛滴虫病的流行现状

既往有文献报道，在全球范围内，全球阴道毛滴虫病的整体发病率约为每年1.56亿例，其中15～49岁女性的患病率约为5.3%，高于衣原体、淋病和梅毒的患病率，而男性约为0.6%，高于梅毒的患病率，不同性别之间流行率的巨大差异可能是由于针对男性进行的毛滴虫检测较少，也可能与男性感染阴道毛滴虫后可自行消退有关，这种自行消退可发生于36%～69%的男性病例。美国最近的国内流行病学数据发现，约1.8%的18～59岁女性和0.5%的男性存在阴道毛滴虫感染，且发病率存在显著的种族差异。妊娠期阴道毛滴虫病的发病率在地理上有所不同，美国为16%～53%，非洲为17%～20%，亚洲部分地区为0.8%左右。此外，非洲最近的一项研究发现，妊娠期间阴道滴虫病的发病率为9.2%，高于淋病和艾滋病的发病率。从流行病学数据来看，尽管阴道毛滴虫病是全球的高发性传播疾病，但在世范围内还并没有针对女性或男性的关于阴道毛滴虫感染情况的最佳筛查、监测或控制方案。

二、持续性或复发性阴道毛滴虫病的定义与病因

2015年美国CDC指南首次提到复发性阴道毛滴虫病（recurrent trichomoniasis），在2021年CDC指南中再次提及，其定义包括两部分：由阴道毛滴虫耐药或宿主相关问题等导致的治疗失败以及缺乏依从性或未经治疗性伴导致的再次感染即重复感染，并且提出，对于复发者应评估导致复发的原因，其中大部分为再次暴露导致的再次感染。而2021年中国指南新增了持续性阴道毛滴虫病的诊治部分，其定义是由于硝基咪唑类药物耐药、药物吸收不足或药物运输不充分而导致的治疗失败。在诊断持续性阴道毛滴虫病时需排除再次感染。两部指南均指出，在进行治疗前，需明确是再次感染还是硝基咪唑耐药，才能指导进一步治疗。2021年英国性健康与艾滋病协会（BAAH）出版的阴道毛滴虫病管理的国家指南特别指出治疗失败的管理方法，包括持续性或复发性阴道毛滴虫病，是由于治疗不充分、再次感染及耐药导致。在诊治前需明确是否遵医嘱服用甲硝唑并除外服药后呕吐，以及是否为再次暴露引起的再感染，并指导后续治疗。

目前学界关于持续性或复发性阴道毛滴虫病尚无统一的定义及区别标准，但其中由再次暴露引起的再次感染以及硝基咪唑耐药所导致的治疗失败，均是临床面对的棘手问题，尤其是对于硝基咪唑耐药，治疗方案有所局限。所以在制定再次治疗方案前应明确具体原因，才能采取合理的针对性治疗方案。

三、持续性或复发性阴道毛滴虫病的治疗

1. 硝基咪唑类药物治疗阴道毛滴虫病的耐药现状：

硝基咪唑类药物是目前临床上治疗阴道毛滴虫、阿米巴滋养体、蓝氏贾第鞭毛虫等原虫感染的最常用药物，通过抑制其氧化还原反应，使原虫的氮链断裂，达到杀灭原虫的药理作用。硝基咪唑类药物是现有唯一能治愈阴道毛滴虫病的药物，其中以甲硝唑（metronidazole,MTZ）最为常用。早在1962年就有甲硝唑临床治疗阴道毛滴虫病失败的报道，但耐药病例的发病率一直很低，直到20世纪90年代末因甲硝唑药物耐药而治疗失败的病例急剧增加，才引起临床重视。2021年的中国指南提到阴道毛滴虫对甲硝唑的耐药率是4.3%～13.3%。既往国外研究指出，在美国约有5%的阴道毛滴虫体外分离株表现出来一定程度的甲硝唑耐药性，而在临床治疗中甲硝唑的耐药发生率是4%～10%。相比之下，替硝唑治疗阴道毛滴虫病的耐药率较低，国外文献报道在1%左右，同时阴道毛滴虫的体外分离株对替硝唑也表现出更强的敏感性，最低致死浓度也显著降低。与甲硝唑相比，替硝唑具有更长的血液半衰期、良好的组织穿透性以及较低的耐药性及副作用。奥硝唑作为第三代硝基咪唑类药物，可在无氧环境中通过还原成氮基或形成自由基，作用于细胞成分，导致微生物凋亡，其发挥药效迅速，半衰期更长。国内有多项研究表明奥硝唑相比于甲硝唑，对于阴道毛滴虫病的治愈率更高。国外在体外实验中证实对于阴道毛滴虫耐药病例有一定作用，但单独应用时也有部分病例易复发。

特别指出的是，由于阴道毛滴虫病对HIV感染存在促进作用，国外也有不少研究分析了HIV阳性女性合并阴道毛滴虫病治疗中的甲硝唑耐药情况。国外研究表明HIV阳性女性体外甲硝唑耐药率为6%，而HIV阳性和HIV阴性的妇女感染甲硝唑耐药的体外分离株的概率相近。还有研究发现HIV阳性女性（8.7%）和HIV阴性女性（7.3%）临床治疗失败的可能性相似，但因从这些研究对象获得的毛滴虫体外分离株数量有限，还需更大样本量的研究进行进一步验证。

2. 持续性或复发性阴道毛滴虫病的治疗现状及进展：

很长一段时间内世界范围内绝大多数指南，包括2011年中国指南及2015年CDC指南中，单剂量甲硝唑2 g顿服一直是阴道毛滴虫病的首选治疗方案。单剂量替硝唑2 g是另外一种推荐治疗方案，它比甲硝唑吸收更好，胃肠道影响更小，但治疗成本更高。而多剂量甲硝唑（500 mg,一日2次，连续7 d）曾被列为替代疗法。由于单剂量甲硝唑治疗被患者和医生广泛接受，可作为直接观察疗法（DOT）进行治疗。然而，近年来几项针对女性的研究发现，这种剂量不如多剂量方案有效。对623例未感染艾滋病毒的阴道毛滴虫病女性患者的随机对照试验发现，接受多剂量甲硝唑的女性在治愈试验（TOC）时阴道毛滴虫检测阳性的概率明显低于接受单剂量甲硝唑的女性（11%vs.19%)。该研究还发现，两组患者进行治疗后的性再暴露率相似，对于多剂量及单剂量甲硝唑治疗的依从性也无显著差异。还有研究报告有阴道毛滴虫感染史并接受多剂量甲硝唑的女性在TOC时阴道毛滴虫阳性的比例明显低于接受单剂量治疗的女性（11%vs.24%)。同样，接受多剂量治疗的有症状女性阴道毛滴虫阳性的比例明显低于接受单剂量治疗的女性（11%vs.21%）。综上所述，这些数据有力地表明，多剂量甲硝唑应作为所有女性阴道毛滴虫病的治疗方案，特别是对于那些有阴道毛滴虫感染史和有症状的女性。2021年美国指南及英国指南均将甲硝唑多剂量方案作为阴道毛滴虫病的首选推荐方案，但2021年中国指南仍推荐甲硝唑单剂量为治疗首选。

对于持续性阴道毛滴虫病的治疗，由于可选的替代治疗方案很少，目前大多数文献研究中提及的方案均是高剂量或超高剂量的甲硝唑或替硝唑用药。2015年美国CDC指南指出，如果已排除再感染，持续性阴道毛滴虫病可通过较长疗程或大剂量的标准治疗药物（即大剂量甲硝唑或替硝唑每次2 g口服，每日一次持续7 d）成功治疗，在这种情况下应避免甲硝唑或替硝唑单剂量方案。2021年美国指南指出，如果怀疑是硝基咪唑耐药导致的持续感染，临床医生需将阴道分泌物送往CDC进行硝基咪唑耐药测试。如果患者在7 d的高剂量口服甲硝唑或替硝唑方案中失败，两种额外的治疗方案是高剂量口服替硝唑（每日2～3 g）+替硝唑阴道给药（500 mg，一日2次）联合用药14 d和高剂量口服替硝唑（1 g，一日3次）+阴道内使用6.25%巴龙霉素乳膏（4 g，每晚1次）联合用药14 d。以上方案也出现在2021年的英国指南中。2021年中国指南中针对于治疗失败者，除外再次感染后，建议高剂量或超高剂量替硝唑替代治疗方案，同时需配合阴道用甲硝唑等辅助药物。

3. 新型辅助药物治疗方案：

基于阴道毛滴虫病治疗药物种类的局限性以及越来越多的硝基咪唑耐药病例的出现，目前越来越多的研究关注于开发新的可替代或辅助的治疗药物及方案。国外研究表明，某些植物种类（如星科、唇形科、桃金娘科等）中提取的有效成分，如萜烯类、β-糖苷类、皂苷类及生物碱类，具有抗毛滴虫活性，其耐受性良好，并且可能比合成药物副作用更少。如小檗碱是一种从植物中分离出来的生物碱，在传统医学系统中具有悠久的药用历史，临床广泛应用于抗菌、抗真菌、抗炎、抗疟疾、抗氧化和镇痛作用。研究表明小檗碱在体外可引起阴道毛滴虫畸形化，表现出明显的抗滴虫活性。其他有类似作用的植物提取物还有大黄素、念珠菌胺和黄芪等。学界对这些植物成分或提取物进行了大量的研究，并揭示了其治疗用途。然而，这些研究大多局限于体外实验。许多潜在的植物提取物质的体外抗毛滴虫活性已经得到证实，但还尚未进行大面积的推广验证，从体外实验到真正的临床应用，其中的疗效研究还需要很长的探索过程。

与此同时，国内也有不少研究利用中成药与传统治疗方案结合，探索阴道毛滴虫病硝基咪唑耐药病例的治疗方案。有研究对比口服奥硝唑与奥硝唑加中成药苦参凝胶阴道上药治疗对于耐药病例的治疗效果，结果显示后者的治愈率、阴道微生态检测指标、炎性因子水平均较前者有明显好转，差异有统计学意义，不良反应无明显差异。还有研究证实甲硝唑联合中成药阴道上药及中成药洗液局部外用，对于阴道毛滴虫病的治疗效果好于单用甲硝唑。说明祖国医学的传统优秀药物成方亦可在这类阴道毛滴虫病的治疗中发挥促进作用，未来值得临床借鉴应用。

综上所述，复发性或持续性阴道毛滴虫病近年来发病例数逐渐增多，由于其病原体的特殊性，除了硝基咪唑类药物之外的可替代治疗方案有限，给临床诊治决策增加了一定难度，虽然国内外有不少相关研究，但大多数还停留在探索阶段,未来还需进一步研究，以期获得更好的治疗策略。

(文章来源：2024.25 (02) 中国妇产科临床杂志陈曦等参考文献略）

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