近年来，随着PROTAC技术在自免疾病领域的应用正在不断拓展和深化，也有一些原本专注于癌症治疗的PROTAC技术公司开始向自免疾病领域转型。PROTAC技术的一大特点就是能够劫持泛素-蛋白酶体系统去降解一些被认为是“难成药”的靶点，以前许多研究方向朝着难成药的癌症靶点进发，而现在自免领域的诸多难成药靶点也成为了PROTAC挑战的对象。
近日，Kymera Therapeutics就在其第三季度财报中大力吹捧新管线STAT6降解剂KT-621，公司创始人Nello Mainolfi博士认为KT-621能够复刻IL-4Rα抗体度普利尤单抗（Dupilumab）的上游效果。管理层预计I期研究的初始数据将于2025年上半年提供。
从机制上来看，作为下游靶点的STAT6主要响应IL-4（白细胞介素-4）和IL-13（白细胞介素-13）这两种细胞因子的刺激。而STAT6的激活会促进Th2细胞相关基因的表达，如IL-4、IL-5和IL-13等，Th2细胞因此分化，免疫应答因此增强。而在哮喘、特应性皮炎等过敏性疾病中，STAT6的异常激活和表达可能导致炎症反应的加剧和疾病的恶化。STAT家族本身是转录因子，没有什么很深的结合口袋，是通过蛋白质-蛋白质和蛋白质DNA相互作用来控制基因表达，因此是难成药靶点，早年间大量试图采用STAT6抑制剂治疗自免疾病的尝试均以缺乏亲和力而宣告失败，而PROTAC的应用为这一难成药靶点打开了一扇窗。从临床前数据来看，KT-621确实相当优秀，KT-621的半数最大细胞毒性浓度（DC50）处于双位数皮摩尔范围内，它在所有相关的人细胞类型中都保持了绝对选择性的相同降解特征。这种卓越的效力特征和选择性使得KT-621能够比度普利尤单抗更强效地阻断人细胞中的IL-4/13信号传导，能够以比度普利尤单抗强效20倍以上的半数最大抑制浓度（IC50）阻断肺细胞中的IL-13。Kymera的研究人员称，自己这是在职业生涯中第一次看到口服分子在本质上比单克隆抗体更有效。虽然临床前数据非常优异，但也该公司管理层表示，不要仅凭将KT-621对细胞因子水平的影响与历史数据（如度普利尤单抗等其他药物的数据）进行比较就过早下结论，他们指出健康志愿者早期数据中的生物标志物变化具有差异性且降幅较小。当然，专注于STAT6这一潜在金库的公司并不止一家，KT-621是其中进展相对较快的。赛诺菲为了维护度普利尤单抗的免疫市场也通过Nurix，Recludix两家公司布局了STAT6蛋白降解剂。考虑到赛诺菲本身也和Kymera有另外一项管线的合作，2025年发布的I期临床数据可能成为赛诺菲拜访的敲门砖。在这些管线中，谁能证明自己的管线比度普利尤单抗更优，谁就更有资格获得度普利尤单抗的接力棒。Nature Reviews Drug Discovery 23, 799-802 (2024)doi: https://doi.org/10.1038/d41573-024-00170-9![]()
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