A&D︱中山五院金红军/李胜桥团队合作揭示S1PR1 PET探针在阿尔茨海默病中的临床前应用前景

学术   2024-10-09 00:01   上海  

【神经科学前沿技术培训系列】详见文末


撰文王  陆

审阅︱金红军

责编︱王思珍


阿尔茨海默病Alzheimer's DiseaseAD俗称老年性痴呆,是一种起病隐匿,发生于中老年以进行性认知功能障碍和行为损害为特征的中枢神经系统退行性病变。对全球医疗保健系统造成重大社会和经济负担。在药物治疗仍面临挑战的背景下,越来越多的患者开始寻求有效且副作用少的非药物替代治疗策略。针刺作为一种AD非药物疗法,在缓解症状和长期医疗管理的低成本方面具有巨大的潜力,但仍需要进一步的循证关键靶标及定量依据以支持其作为一种可行的AD补充替代治疗策略。正电子发射断层扫描(PET技术以其对解剖层面不可见的生化过程和目标进行实时、活体、动态、定量可视化的优势,以及对所研究的细胞及微环境或过程不产生干扰的特点,为AD诊治提供了帮助。同时也为探索针刺的作用机制提供了可行性,对推动祖国医学发展与提高有重要意义。


近日,中山五院分子影像中心金红军研究员团队、中医科李胜桥副主任团队合作在Alzheimers & Dementia上在线发表了题为Effectiveness of electro-acupuncture for cognitive improvement on Alzheimers disease quantified via positron emission tomography (PET) imaging of sphingosine-1-phosphate receptor 1原创科研成果。该研究首次应用靶向S1PR1 PET 探针[18F]TZ4877实时、客观、定量评估生理-病理-治疗三种状态下AD小鼠模型脑内S1PR1表达,并结合靶向AD经典病理产物Aβ PET探针[18F]AV45在同等条件下对比量化针刺治疗效果(图1研究不仅为中医针刺疗法通过抗炎作用改善AD提供了实时客观证据,还为理解针刺作用机制提供了新的视角,展示出靶向S1PR1 PET探针[18F]TZ4877在评估阿尔茨海默病(AD)生理、病理及治疗阶段的临床前应用前景。这些发现将有助于深化对AD病理机制的理解,改进治疗策略,为后续研究提供新的量化思路,从而为AD患者带来更有效的干预手段。


研究人员首先利用经典的Morris水迷宫实验,评估分析了生理模型与AD病理模型之间的显著空间学习和记忆能力差异。随后,通过精简临床针刺方案,在AD模型上验证了电针疗法(EA)改善AD认知记忆表征的显著有效性(图2

本文的实验设计及流程图

2 本文行为学表征结果


AD病理假说除经典的沉淀,Tau蛋白纤维缠结等外,神经炎症也是加速AD病理过程的重要因素;研究团队假设电针改善AD认知功能的内在机制与控制神经炎症相关。同时鞘氨醇磷酸-1-受体1S1PR1)作为一种神经炎症靶标,已被报道参与了AD的发展,但缺乏活体、动态实时成像的直接证据。


为此研究人员通过PET实验首先发现了生理-病理条件下全脑S1PR1 PET的差异性摄取结果,初步表明该探针在评价AD病理进展中的应用前景。在电针治疗后,S1PR1 PET探针差异性摄取得以显著逆转3这不仅提供了电针疗法改善AD的实时成像证据,还进一步证明了靶向S1PR1 PET探针在评估AD生理、病理和治疗阶段的应用价值。


3 本文靶向S1PR1 PET 在三组小鼠典型脑区的摄取结果


研究随后继续评估了生理-病理条件下全脑斑块 PET的差异性摄取结果,并同样在电针治疗后观察到Aβ PET探针差异性摄取逆转,虽然结果显示与S1PR1 PET探针摄取的趋势一致,但是结果未能表现出显著性差异4表明了靶向S1PR1 PET 可能是评估AD生理、病理及治疗阶段更加灵敏的探针。


4 本文靶向Aβ PET在三组小鼠典型脑区的摄取结果


为了进一步探索S1PR1与认知记忆能力的相关性,该研究将各脑区靶向S1PR1 PET探针[18F]TZ4877结合定量与认知记忆行为能力进行相关性分析,并发现了二者间存在关联(图5


5 本文靶向S1PR1 PET探针[18F]TZ4877 脑区定量与认知记忆能力相关结果


最后,该研究又通过对S1PR1与神经胶质细胞标志物IBA-1GFAP免疫荧光染色(图6,及炎症靶标IL-1βTNF-α免疫组化结果(原文补充文件) 进一步验证了S1PR1作为AD神经炎症靶标的作用,以及电针疗法通过发挥抗炎作用改善AD认知记忆行为的作用机制。


6 本文免疫荧光染色结果


文章结论与讨论,启发与展望
S1PR1在电针(EA)治疗阿尔茨海默病(AD)中的作用和机制目前尚未有文献记载。此项研究初步证实,电针疗法通过降低皮层和海马区的S1PR1表达,发挥抗炎作用,从而有效改善了阿尔茨海默病(AD)小鼠的认知功能。不仅如此,这是首次利用靶向S1PR1PET探针[18F]TZ4877来评估电针对AD小鼠大脑功能影响的研究,同时也进一步促进了PET定量方法在AD疗效评价中的探索性应用。

本研究仍存在局限性,例如AD动物模型的样本量相对较小。然而,尽管存在这一限制,PET示踪剂[18F]TZ4877EA治疗中的VT值显著性差异提供了更加令人信服的证据,表明在我们的研究中,示踪剂动力学分析所得的VT值可以为评估针刺疗效提供有力支持。此外,未来需要收集和开展更多临床AD样本及临床研究,以验证初步的动物研究。

研究提出,若将本研究的思路和方法应用于临床研究,精准的针刺治疗方案和AD病理进程的定量评估将显著提升核医学在AD疗法中的作用。未来,研究团队将积极推动[18F]TZ4877的临床转化,在AD患者中进一步验证该研究结论,这一假设将有望为AD诊疗提供新的方法。

原文链接:https://doi.org/10.1002/alz.14260

中山大学附属第五医院博士后王陆和技术员毕蕾是论文的共同第一作者。中山大学附属第五医院李胜桥副主任医师和金红军研究员是该论文的共同通讯作者。该工作得到了中国国家自然科学基金、广东省基础与应用基础研究基金、中山大学百人计划人才项目基金、广东省中医药管理局科研项目基金、粤港澳大学介入医学联合实验室及广东省分子影像工程研究中心实验室的支持。

通讯作者:金红军中山五院分子影像中心研究员、分子医学博士生导师。中国核学会放射药物分会理事;广东省药学会核药专委会副主委;广东省核学会核药学分会副主委;担任ARNMAJTM杂志编委,担任Acta Pharmaco Sina, ACS Chemical NeuroscienceBMC Biomedical Imaging 等杂志评委。先后在美国PNNL国家实验室以及美国圣路易斯华盛顿大学任职;201710月份全职加入中山大学附属第五医院,负责分子影像中心小动物PET以及放化实验室平台建设。首次完成了多个PET正电子药物的设计、研发以及临床转化,比如18F/11C标记的σ1受体,乙酰胆碱囊泡转运体(VAChT)α-突触蛋白, PDE10A,S1PR1/2受体和P2X7受体的小分子探针。同时研发了68Ga/64Cu/89Zr标记的抗体或者多肽生物大分子的分子探针。其中VAChT探针[18F]VATS1PR1探针[11C]CS1PP2X7R探针[18F]GSK1482160已获批开展临床试验。主持国家自然基金委两项面上项目,一项外国优青项目,主持广东省科技厅省企联合基金项目,参与了包括科技部重点研发,广东省脑科学重大科技专项,以及澳门地区FDCT重点研发等11项科研项目,发表SCI学术论文80余篇,授权国内外专利9项。获得美国核医学Berson-Yelow奖(2017)、美国核心脏学会基础研究论文一等奖(2018)以及珠海英才计划(II类,2022)等奖励。

通讯作者:李胜桥中山五院中医科副主任、副主任医师、医学博士、硕导、中山大学百人计划第二期引进人才。教育部高等教育中西医结合类专业指导委员会委员、中华中医药学会综合医院中医管理专业委员会委员、中华中医药学会感染病分会委员、广东省中西医结合学会亚健康分会常务委员、珠海市医师协会中医分会副主任委员、珠海市医师协会中西医结合分会副主任委员、珠海市中西医结合学会治未病专业委员会副主任委员。
擅长肿瘤疾病、糖尿病、慢性结肠炎等免疫相关性疾病的中西医结合诊疗和研究工作,在中医药治疗外科疾病方面也有深入研究。


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编辑︱王思珍
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