J Neurosci | GABAergic抑制性中间神经元对神经毒性更易感

学术   2024-10-13 14:30   四川  

全球超过30亿人患有神经系统疾病,引发听觉、认知、运动等功能障碍【1】。大量研究表明神经损伤与兴奋毒性、钙超载、氧化应激等多种通路有关,并且兴奋性神经递质谷氨酸过度激活N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)诱发神经元兴奋毒性被认为是最经典的神经元死亡途径,然而神经元兴奋毒性机制远未明了,临床依然缺乏有效的神经保护药物。

近年来,上海交通大学医学院附属第六人民医院耳鼻咽喉头颈外科殷善开/时海波教授从新生儿黄疸的神经毒性损伤研究入手,相继提出胆红素可与酸敏感离子通道产生协同毒性作用【2】;胆红素作为一种广泛存在、内源性弥散性神经递质,可直接激活TRPM2通道加剧神经元损伤【3】,丰富了新生儿黄疸的神经毒性机制。该团队进一步揭示了谷氨酸可通过正向变构作用,增加酸敏感离子通道对H+的亲和力及开放概率,显著加剧缺血缺氧性脑损伤;在缺血性卒中小鼠模型中,新型化合物LK-2通过与谷氨酸竞争性结合酸敏感离子通道的胞外结合域可减轻过半的大脑梗死体积【4】,为拮抗神经兴奋毒性研究提供了新方向。

近日,殷善开/时海波教授课题组在神经科学领域的期刊Journal of Neuroscience在线发表了题为 Selective Vulnerability of GABAergic Inhibitory Interneurons to Bilirubin Neurotoxicity in the Neonatal Brain 的研究论文【5】该项工作以新生鼠胆红素脑病为疾病模型,发现胆红素介导的听觉脑干耳蜗核神经元死亡与超极化激活阳离子通道I型(HCN1通道)表达密切相关,并揭示了富含该通道的耳蜗核GABAergic抑制性中间神经元比兴奋性神经元更易于发生死亡


超极化激活环核苷酸门控阳离子通道(Hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated cation channel,HCN channel)是超极化电位激活、钠-钾通透、环核苷酸和电压双门控的离子通道,其家族包含HCN1-4四种亚型,对心率、神经元起搏、树突整合、学习记忆的等功能形成有重要意义。已有多项研究表明,HCN通道功能异常与癫痫、神经性疼痛、帕金森、阿尔兹海默症、自闭症等多种神经疾病的发生发展有关【6】

该研究发现,胆红素暴露可加剧神经元的死亡,而HCN通道抑制剂/HCN1-/--mice可逆转/遏制该效应。选择VGAT-cre-td Tomato reporter小鼠研究发现,胆红素暴露后被VGAT标记的抑制性中间神经元存活大量减少;VGAT阳性神经元表现为类似快激活的HCN1通道特性,而阴性神经元为慢激活的HCN2通道特性。生信、免疫荧光共定位分析也发现HCN1通道与抑制性中间神经元生物标记物(VGAT/GAD1/GAD2)密切相关,提示在VGAT阳性/阴性神经元中,HCN通道亚型存在差异。

针对耳蜗核不同类型神经元的HCN电流研究同样提示HCN通道亚型丰度不一,如Stellate 神经元(众所周知的一种GABAergic抑制性中间神经元)的HCN电流接近HCN1的特性。进一步实验表明Stellate神经元对胆红素毒性作用尤为敏感;相反,Fusiform 神经元(一种Glutamatergic神经元)对胆红素则相对不敏感。该研究首次表明:GABAergic抑制性神经元更易于发生兴奋毒性作用,最终导致神经元超兴奋、神经元死亡和听觉功能障碍。

研究者发现,抑制性神经元高度集中分布在耳蜗核等新生儿黄疸的易损核团。与兴奋性神经元相比,GABAergic抑制性神经元具有鲜明的特征,其基础兴奋性显著高于兴奋性神经元,快速尖峰放电模式也意味着它们承受了沉重的 Ca2+负荷和代谢/氧化应激,因为所有这些都需要高水平的内源性 Ca2+结合蛋白来缓冲。当缓冲能力因高放电而快速耗竭后,抑制性神经元优势发生兴奋毒性作用。抑制信号的减少又将反馈导致区域兴奋增强,从而加剧兴奋毒性。在其他与神经兴奋毒性相关的疾病,如中风、新生儿脑病、癫痫、痴呆症、自闭症谱系障碍等,该机制可能具有普遍意义。


上海交通大学医学院附属第六人民医院耳鼻咽喉头颈外科博士研究生巩丽娜和博士后刘汉玮、赖轲为论文的共同第一作者,殷善开、时海波教授为论文的通讯作者。

论文链接:https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.0442-24.2024

制版人:十一



参考文献




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