1月13日，国家药品监督管理局食品药品审核查验中心发布了《细胞治疗产品生产检查指南》，以指导检查员对细胞治疗产品生产现场进行检查。
文件内容包括如下：
一、目的与适用范围
指南的目的是为检查员提供检查标准，以评估细胞治疗产品的生产质量管理。
适用范围包括按药品批准上市的人源活细胞产品，如免疫细胞、干细胞等，不包括血液成分、移植用造血干细胞等。
二、法规依据
依据包括《中华人民共和国药品管理法》、《生物安全法》等15项法律法规和规范。
三、检查要点
总体要求：强调细胞治疗产品的特殊性，如供者材料的个体差异、无菌生产过程的重要性等。
质量管理：要求建立与细胞治疗产品特点相适应的质量管理系统，包括风险管理、数据可靠性管理等。
厂房与设施设备：规定了生产车间布局、洁净级别、设备布局等设计要求，以避免污染和交叉污染。
物料及产品：涉及物料的管理、产品质量控制，包括基因修饰载体等关键物料的管理。
生产管理：详细阐述了生产工艺及控制，包括无菌保证、防污染措施等。
质量控制：强调了实验室设施、仪器设备管理、检验过程等质量控制环节。
包装和标签：关注包装容器和标签的材质、管理，以及产品包装生产管理。
产品追溯系统：要求建立产品追溯系统，实现供者到患者、患者到供者的双向追溯。
供者材料与医疗机构管理：涉及供者材料的管理、医疗机构的选择和管理。
四、具体技术细节
设备管理：如无菌接管机、生物安全柜、隔离器等设备的使用和验证。
物料控制：包括基因修饰载体、培养基、一次性耗材等的管理。
生产过程控制：详细描述了细胞治疗产品的生产工艺步骤，如细胞分离、分选、扩增等。
质量控制：包括检验项目、检测方法、仪器设备等，特别强调了细胞治疗产品的特殊性。
五、风险管理与数据可靠性
强调了基于风险评估的管理策略，以及数据可靠性的重要性，确保数据的完整性和可追溯性。
详细的检查要点
如下
一、总体要求
细胞治疗产品的特殊性：
供者材料来源于人体，具有天然的个体差异性，可能影响产品质量与生产工艺。
产品不能终端除菌和除病毒，外源因子污染风险高，生产过程需要精心设计和控制。
生物材料引入的可变性在生产过程或过程控制中无法消除，需有效控制。
供者材料和产品对贮存与运输温度和时限要求严格，需监控温度及操作时限。
应特别关注病原微生物感染筛查，尤其是同种异体供者。
严格避免不同供者材料发生混淆、差错，确保供者材料或细胞产品与患者之间的匹配性。
上市许可持有人与所有相关方应签订协议，明确责任和技术要求。
二、质量管理
风险管理：
企业应参照ICH Q9（R1）《质量风险管理》建立风险管理流程文件并执行。
应用质量风险管理原则，包括污染控制策略、变更、偏差、验证等，风险评估工具选择应合适，风险评分应客观合理。
重点关注基于风险评估结果制定的管理策略，不应改变法规中明确规定的条款。
数据可靠性管理：
建立数据可靠性管控程序，确保数据满足归属至人、清晰可溯、同步记录、原始一致、真实准确的基本要求。
员工应定期接受数据可靠性培训。
关注批生产、检验、追溯系统、辅助记录的可靠性、准确性、可追溯性以及纸质记录与电子记录数据的一致性。
文件和记录的发放、使用和销毁应受控，已填写的记录的修改应有程序控制。
与数据可靠性的相关操作，如关键数据的第二人复核、数据备份管理等，应有明确流程。
计算机化系统的验证情况和电子设备的校验执行情况应被关注。
企业应尽量采用具有审计追踪的仪器设备，确保数据的可追溯性。
管理评审：
建立管理评审的书面程序，定期对产品质量情况进行回顾分析，及时采取措施控制质量风险。
制定合理的管理评审频率，明确评审内容和参加人员，提供必要的数据分析和评审材料，并做好记录与报告。
管理评审内容应包括产品质量关键系统运行情况，如产品召回、不合格品处理、自检、法规更新等。
机构和人员：
企业负责人、质量管理负责人、生产管理负责人、质量受权人应为企业全职人员，资质条件和职责应符合GMP要求。
从事生产、质量保证、质量控制及其他相关人员应经过相关专业知识和安全防护要求的培训。
无菌操作人员应建立相应的资质和培训考核程序。
质量受权人应具有必要的专业理论知识，并经过与产品放行有关的培训。
现场操作人员和管理人员应熟知所负责生产阶段的产品工艺，及时准确上报偏差情况。
企业应确保医疗机构人员经过相应培训，熟悉供者材料采集流程及细胞治疗产品的使用和风险处置方法。
针对供者材料和产品的物流运输人员，应重点培训运输过程。
直接从事产品生产和质量检验人员、供者材料采集人员的卫生状况应与药品质量相关，应制定健康管理规程。
从事载体生产的人员未按规定采取有效的去污染措施不得进入细胞产品的生产区域。
企业应设立独立的质量管理部门，履行质量保证和质量控制的职责。
企业负责人、生产管理负责人、质量管理负责人和质量受权人应具备适当资质，并经过培训。
岗位职责应具体、明确，关键职责不得有空缺。
组织架构和管理职责：
资质、培训和卫生要求：
确认与验证：
企业应建立验证总计划，确定需完成的确认与验证工作，包括厂房、设施、设备确认，运输确认，清洁验证，工艺验证，分析方法确认与验证，无菌工艺模拟试验，再确认和再验证、持续工艺确认等。
产品放行：
企业应建立产品批准放行的操作规程，明确批准放行的标准、职责，并有相应的记录。
产品放行前的质量评价应包含对批生产记录和批检验记录的审核回顾，环境监测和中间过程控制的数据审核。
自体细胞产品或采用异体供者材料生产的需与患者配型使用的细胞产品，产品放行前应核实供者材料或细胞的来源信息，并确认其与患者之间的匹配性。
产品的质量评价应有明确的结论，每批产品应由质量受权人签名批准放行。
对于产品生产或质量控制过程中发生偏差的相关批次的产品放行处置决定，偏差对产品的质量、安全性、有效性的影响评估应客观、科学且充分。
变更管理：
建立变更管理程序，明确变更定义和分级要求，应用质量风险管理工具开展变更控制。
变更分级应合理，确保变更控制流程与注册、生产监管的要求充分衔接。
质量风险评估范围与变更范围应一致，变更风险评估输出行动与变更行动措施应保持一致。
偏差管理：
建立相应的偏差处理程序，规定偏差的报告、记录、调查、处理以及采取的纠正和/或预防措施，并有记录。
偏差定义应清晰明确，企业应严格按照程序及时开启偏差调查。
偏差调查范围应全面，调查方式应科学，根本原因分析应充分。
偏差发生后的紧急措施应合理且纳入偏差影响评估。
偏差影响评估应充分，有效识别相关偏差产生的累积影响，充分评估该偏差对产品注册及相关法规合规影响。
重复偏差定义及相应的偏差分级应合理，重复偏差输出的措施应有效。
存在偏差以外的异常事件处理程序，相关程序应合理、清晰且有效执行。
物料供应商管理：
基于风险建立物料的质量标准和物料供应商管理程序，定期对物料供应商进行质量审计，并对主要物料供应商进行现场审计。
与主要物料供应商在质量协议中明确规定物料的来源、生产、检测、运输、投诉、召回等管理要求以及责任划分。
产品质量回顾：
建立产品质量回顾管理程序，每年对所生产的产品进行产品质量回顾分析并形成书面报告，并采取必要的纠正和预防措施。
质量回顾内容应完整，涵盖不同医疗机构的供者材料质量分析、医疗机构的批准、备案或删减情况等。
质量年度回顾分析方法应科学，关键指标应使用统计学工具进行分析，与上一年度回顾数据进行对比分析。
质量回顾报告中的数据应与原始数据一致。
产品质量回顾应对异常趋势进行有效分析，并明确预防行动。
投诉、退货和召回管理：
建立投诉负责部门并配备相关人员以及投诉管理流程，重点检查投诉来源、分类、调查和处理。
对潜在与产品质量相关的投诉进行调查，对投诉调查的根本原因和整改措施的执行情况进行确认，并考虑这些原因和措施对产品风险管理的影响，必要时启动召回程序。
建立退货/召回程序，并按程序执行。
如有退货后再销售的情况，应有相关管理文件、质量评估和风险控制措施。
委托生产、外包活动管理：
药品上市许可持有人和受托方之间应明确建立委托协议和质量协议，明确产品的出厂放行和上市放行责任。
上市许可持有人和受托方应基于风险建立突发事件应急措施预案及沟通机制。
药品上市许可持有人和/或受托生产企业的管理层的相关职责应覆盖产品生产和质量全生命周期管理。
药品上市许可持有人应对受托生产方进行现场审计，确保持有人履行药品质量安全主体责任。
细胞治疗产品上市许可持有人如将计量、维保、确认与验证、检验、储运等GMP活动外包，应对此类活动建立管理程序，明确外包活动受托方的资质要求、质量审计和评估要求，并有记录。
自检：
建立相应的自检程序，明确检查人员组成要求、检查重点和频率等要求，并有记录。
自检范围应结合细胞治疗产品特有的风险点，如供者筛查与供者材料、产品追溯系统等内容。
三、厂房与设施设备
厂房设施：
细胞治疗产品和直接用于细胞产品生产的基因修饰载体或其他赋予其特定功能的材料的生产应相互隔离，并配备独立的空调净化系统。
若涉及含传染病病原体的供者材料的细胞治疗产品，其生产应单独设置专用生产区域，并具备独立的空调净化系统。
应结合细胞治疗产品工艺的特点，评估洁净区的平面布局设计合理性。
厂房洁净区的设计应与相应的洁净级别相适应，关键洁净区的气流流型应能证明最大程度减少污染。
生产区人物流（包括产品流/样品流）、废弃物流走向应清晰，避免交叉污染风险。
如设置物料准备和/或暂存区域，相应区域应与产能及生产排产计划相适应，防止混淆、差错。
仓储区应设置独立的供者材料接收区域，成品的贮存应配置足够数量的低温贮存区域，如液氮罐，并有适当的监控。
设备：
程序降温仪应确认程序降温速率，低温下温度维持功能应满足生产需求。
细胞复苏仪宜采用无水加热方式，如使用水加热方式应采取对水的隔离措施。
细胞培养设备包括二氧化碳培养箱、生物反应器和蜂巢式培养箱。
细胞培养设备应配备UPS电源，确保在意外断电恢复后能恢复到断电之前的运行状态。
关注细胞培养设备所用的压缩空气、氮气、二氧化碳和氧气气源是否符合标准，纯度是否达标。
设备应具有调整设置电转脉冲电压、脉冲间隔、脉冲次数与脉冲宽度等功能。
设备运行确认应包括电转设备电压强度和稳定性、电场的持续时间。
设备性能应满足工艺需求，如细胞处理量、处理时间和处理后细胞活率等。
对不同程序的细胞处理能力上限进行确认。
建立相关的操作程序，特别是存在较多人为干预操作时。
隔离器内部环境应达到A级洁净度级别，确保关键区域有初始气流保护。
细胞制备隔离器性能确认项目包括使用杀孢子剂消除活性生物负荷的效果确认等。
制定环境监测措施，对操作舱体内部的压差、风速、温湿度、粒子、微生物等进行在线监测。
建立在传递舱使用杀孢子剂消除细胞样本表面活性生物负荷的程序。
生物安全柜的摆放位置和空调系统应不影响B级洁净区气流。
配备在线悬浮粒子监测设备，生产全过程进行沉降微生物监测。
设备确认应关注高效过滤器完整性测试、风速确认、可视化气流流型等内容。
关注设备使用前后清洁消毒情况，清洁和消毒效果应经过确认。
设备确认应包括管路密封性，密封性确认应涵盖实际生产使用场景。
关注企业对无菌接管机和无菌热合仪在对接和热合后管路密封性检查规定及执行。
无菌接管机和焊接工艺必须经过确认/验证。
对设备进行确认，确认设备满足工艺要求，并保证持续确认状态。
建立与设备相配套无菌一次性耗材的来料验收流程与可接收标准。
密闭系统或设备放置环境的洁净度级别应与其设计以及使用的工艺相适应，定期检查密闭系统或设备的完整性。
建立生产过程中设备出现异常情况下的处理规程。
细胞治疗产品生产设备的基本要求：
无菌接管机与无菌热合仪：
生物安全柜：
隔离器：
单功能或多功能细胞处理设备：
细胞电转染设备：
细胞培养设备：
程序降温仪和细胞复苏仪：
四、物料及产品
物料：
细胞治疗产品生产用物料包括供者材料、基因修饰载体、内包材、培养基、一次性耗材及密闭系统、磁珠和激活抗体等。
企业应综合考虑产品质量风险、物料用量以及物料对产品关键质量属性的影响程度等因素，依据风险对物料进行管理。
按照风险级别对物料制定质量标准并按要求进行入厂检验放行。
关注引入TSE/BSE和其他外源病毒因子的风险评估，并制定相应控制措施。
有温度控制的物料，企业应评估物料转运过程中可能的脱冷链状态对物料造成的影响。
物料传递至洁净区，需注意其消毒方式不应对物料的质量和产品的生产造成影响。
产品：
由于细胞治疗产品或其主要物料的制备过程中，通常会用到细菌、病毒等涉及生物安全的物料，处理过程应遵循生物安全相关的规程。
不合格中间品通常不得通过返工和再加工来进行继续生产。
冻存状态的细胞治疗产品的运输，通常采用液氮罐或干冰运输。
运输方式应有验证数据支持，关注运输容器低温保持能力及时长。
产品运输确认应当考虑和评估运输过程中影响产品的因素，如运输路线、交通工具、运输距离、运输时间、装载模式、外界环境以及运输时可能遇到的最差条件。
细胞治疗产品的有效成分是活的细胞，通常贮存在气相液氮罐。
关注气相液氮罐开盖取用产品对罐内其他产品的影响，并有验证数据支持。
企业应对气相液氮罐的液位监控、罐体报警和远程报警系统进行定期维护。
细胞治疗产品对温度条件敏感，产品储运过程中应关注温度波动对产品质量的影响。
宜配备产品追溯系统，以保证产品与患者的匹配性。
贮存：
运输：
不合格中间品及产品：
五、生产管理
品种概述：
经基因修饰的细胞治疗产品多为自体细胞治疗产品，如CAR-T细胞产品、CD34+造血干细胞产品等。
未经基因修饰的细胞治疗产品包括自体和异体细胞治疗产品，供者材料来源多样。
生产工艺及控制：
应关注程序降温仪相关参数设置符合注册批准要求。
应关注降温曲线的批间一致性，如出现异常，应开展相关调查、评估对细胞质量的影响及风险控制措施和适用性。
关注冻存袋/管从降温设备转移至液氮罐的时限、温度和方式。
应明确冻存条件和时间，并有稳定性研究数据支持。
应重点关注制剂阶段半成品配制时处方比例是否符合注册批准证明文件。
半成品配制前如使用滤器过滤残余的细胞团块，应关注该过滤工序的控制。
半成品配制时，应关注细胞的混匀方式及混合后的质量均一性。
分装前应确保内包材的完整性，且内包材无异物。
分装时应重点关注分装相关控制措施，如分装的均一性和装量的准确性，以及热合前冻存袋中空气残留情况。
应对细胞产品进行人工目检，并应有目检记录。
应关注从半成品配制后脱冷链时长等，工艺参数应在注册批准范围内，当出现异常情况时，应开展相关调查、评估对细胞质量的影响及风险控制措施的适用性。
培养基组分、用量是否与批准的配方一致，培养基配制后的保存是否有保存条件、效期及验证数据。
关注扩增培养阶段的工艺参数的监测和控制策略，应确保参数在规定范围内并与批准工艺一致。
如采用灌流培养方式，关注补液量和排液量的控制、细胞截留的有效性。
重点关注达到收获条件并终止细胞培养的标准及执行情况。
关注未达到收获条件终止细胞培养的标准、终止培养的处理措施及相关记录。
达到收获条件后，关注后续工艺参数的监测和控制策略，应确保参数在规定范围内并与批准工艺一致。
关注收获阶段相关工艺性能指标，如磁珠去除率、浓缩洗涤阶段细胞得率等，并关注其批间一致性，当出现异常情况时，应开启相关调查，评估其对产品收获判定、产品质量的影响以及相关风险控制措施。
重点关注转导步骤的工艺参数的监测和控制措施，应确保参数在规定范围内并与批准工艺一致。
用于转导的投料细胞总量应在注册批准范围内，应关注其批间一致性及其对后续生产规模和时间的影响。
如需复苏分离/分选后的细胞，或复苏工作细胞库中的细胞，应参考细胞分离和分选部分的相关要求。
分离或分选后细胞及工作细胞库复苏后的细胞数量以及活率应在注册批准范围内，及其对后续生产规模和时间的影响。
关注备份细胞管理的相关规定及处理措施记录，是否允许再次投产，是否符合注册要求。
应关注活化过程的工艺参数的监测和控制措施，应确保参数在规定范围内并与批准工艺一致。
应关注活化后相关评价指标，如活化效率等，并关注其批间一致性。
细胞库的建立是一些细胞治疗产品生产工艺中的重要步骤，细胞库系统的建立、维护和检定应符合药品注册批准文件、《中华人民共和国药典》及GMP生物制品附录等要求。
细胞库的传代次数应符合注册批准证明文件，不应超过规定的代次。
关注不同来源供者材料建立细胞库的批间一致性，包括传代代次、生物学特性、遗传学特性、建库规模等，以及不同来源供者材料对产品质量的影响，并有相关研究数据支持。
如需复苏供者材料，在运输至复苏操作过程中，应关注运输温度和时间记录。
关注细胞分离工艺参数的监测和控制措施，应确保参数在规定范围内并符合批准工艺。
关注细胞分选工艺参数的监测和控制措施，应确保参数在规定范围内并符合批准工艺。
关注细胞分选和/或分离工艺步骤的工艺性能评价指标，监控工艺的稳定性，如出现异常，应进行相关调查、评估并采取风险控制措施。
细胞分离和分选工艺步骤细胞投料量应在注册批准范围内，应关注其批间一致性，及其对后续生产规模和时间的影响。
关注供者材料厂内转运过程的温度管控措施和记录。
关注不同批次供者材料采集量，如偏离既定范围，应启动调查并评估对产品质量影响。
如需对供者材料进行冻存，应关注冻存液配制、混匀、分装时长、分装后运输温度和时间、程序降温等工艺参数。
如需对供者组织进行加工处理，应关注组织解剖、灌流、消化等步骤工艺参数。
细胞治疗产品为无菌生产工艺，生产的无菌保证及控制尤其重要。
生产过程用到大量一次性无菌耗材，关键耗材使用前应确认其完整性，并关注对耗材可见异物的控制措施。
由于供者材料存在个体差异，生产工艺应充分考虑差异性的影响，并制定合理的工艺步骤和工艺参数操作范围。
关注细胞生产过程中各操作环节的操作温度和时限，特别是生产过程中间体的贮存条件和时限要求。
关注生产过程检测，明确过程检测的用途，用于过程控制和产品放行的检测结果应在注册标准范围内。
关注生产过程的工艺性能相关指标，如细胞倍增时间、细胞分选效率、洗涤得率、复苏得率等，明确工艺性能监测措施，关注工艺性能的批间一致性，并对异常趋势开展调查和分析。
关注生产过程中生产异常情况的相关处理、调查、评估对细胞质量的影响及风险控制措施。
细胞治疗产品的生产工艺主要包括供者材料领用、组织解剖和消化、细胞分离、细胞分选、细胞建库、细胞冻存和复苏、细胞活化、基因修饰系统和/或其他赋予细胞特定功能材料的转导、细胞扩增培养、细胞收获、制剂和分装、细胞产品冻存等。
生产工艺及控制基本要求：
供者材料的领用和处理：
细胞分离和分选：
细胞库制备：
细胞的复苏和活化：
基因修饰系统和/或其他赋予细胞特定功能材料的转导：
细胞扩增培养及收获：
制剂和分装：
细胞产品冻存：
直接用于细胞产品生产的基因修饰载体或其他赋予细胞特定功能材料的生产：
直接用于细胞产品生产的基因修饰载体或其他赋予其特定功能的材料包括病毒载体、质粒、RNA、抗原肽、抗原蛋白、蛋白质-RNA复合物等。
病毒载体的生产工艺与重组蛋白类和抗体类药品的生产工艺类似，包括上游工艺和下游工艺。
CRISPR-Cas9系统的生产包括Cas9蛋白的生产和sgRNA的生产。
转座子生产检查要点，转座子一般由质粒组成，生产工艺包括工作菌种库复苏、菌种扩增、发酵培养、菌体收获、菌体裂解、中和、层析、超滤、除菌过滤和分装等步骤。
无菌保证、防污染及交叉污染、防差错混淆：
洁净区工作人员资质和权限管理。
检查过程中，对无菌生产过程的观察应包括人员操作、物料传递等操作，无菌操作的合理性应有相应的气流研究数据支持，并制定适当的环境监控程序监测无菌操作过程。
清洁、消毒、灭菌、清场程序，是无菌保证和防止混淆的有效措施。
生产用物料控制中与无菌保证相关要求。
应当制定环境监测程序。
应当制定生产过程防差错防混淆的控制措施。
涉及共线生产的，不同品种或不同批次是否能够采取适当的措施防止交叉污染及混淆。
细胞治疗产品均为非终端灭菌，产品不能进行终端除菌过滤。
生产过程的污染风险在很大程度上取决于整体的生产工艺设计。
细胞治疗产品生产企业，应制定污染控制策略，在生产系统的检查中应关注无菌保证关键要素的定义、控制范围和手段，以及共线生产控制措施。
检查过程中，应对以下内容进行检查：
无菌工艺模拟：
企业是否建立无菌工艺验证的管理规程。
是否对无菌生产工艺及生产管理开展风险评估，基于评估制定无菌工艺模拟方案。
无菌工艺模拟应能模拟日常无菌生产工艺，并包括所有的关键生产步骤。
每条生产线首次无菌工艺模拟试验是否开展了连续3批合格的无菌工艺模拟。
对产品无菌保证有影响的工艺操作、班次或人员数量、设施设备的重大变更，是否开展无菌工艺模拟以确保变更不影响无菌保证水平。
无菌工艺模拟试验中使用的培养基模拟物的包装形式，是否涵盖实际细胞治疗产品生产采用的物料种类及包装规格类型。
检查物料的转移方式是否被充分模拟。
无菌工艺模拟试验应当包括所有人工操作的暴露工序。
关注无菌工艺模拟试验的结果确认。
结合产品年度质量回顾报告，偏差记录等关注企业是否存在无菌生产失败的批次。
对于直接用于细胞产品生产的基因修饰载体或其他赋予其特定功能的材料生产工艺的生产线，检查是否对无菌工艺开展相应的无菌工艺模拟。
细胞治疗产品的原液和制剂生产一般为连续生产过程，且含有细胞的生产工序无法采用除菌过滤或最终灭菌的方式来保证产品的无菌性。
无菌工艺模拟试验应尽可能模拟细胞治疗产品无菌生产全过程。
无菌工艺模拟的具体要求可以参见《无菌工艺模拟试验指南（无菌制剂）》，细胞治疗产品应重点关注：
工艺验证：
建立工艺验证的管理流程，明确定期对商业化生产的产品质量进行监控和趋势分析，对持续工艺确认的范围和频率进行周期性的审核和调整。
在进行工艺验证时，企业应充分评估研究样品选择的合理性。
工艺验证应能有效证明生产工艺的稳定性和适用性，基于完善的风险评估识别CPP以及CQA。
关注验证的工艺参数是否与产品制造与检定规程中的规定一致。
关注工艺验证过程中的偏差以及异常处理的调查是否彻底，对验证结论影响评估是否充分。
关注药品注册批准证明文件中关于产能的规定及企业执行情况，当发生产能变更时，应参考《自体细胞治疗产品药学变更问题与解答》等相关指导原则开展研究并获得上市后变更批准后执行。
关注基因修饰载体或其他赋予其特定功能材料、细胞治疗产品生产工艺相关变更，企业是否结合变更事项的风险评估及指导原则对变更后工艺开展验证。
企业应开展产品工艺验证、持续工艺确认等活动，确保产品的生产工艺和质量处于受控状态。
针对细胞治疗产品、直接用于细胞产品生产的基因修饰载体或其他赋予其特定功能材料的生产工艺应当经过验证。
企业通常应当至少进行连续三批成功的工艺验证。
对产品生命周期中后续商业生产批次获得的信息和数据，进行持续的工艺确认。
对于自体细胞治疗产品，其工艺验证需结合工艺特点，考虑产品生产模式、原辅料、人员排班、生产线设施设备布局、生产环境、质量检测能力、整体运行能力等方面的匹配性。
检查应关注：
六、质量控制
实验室设施和环境：
从事无菌检查、微生物限度检查与生物检定的实验室，应当单独分设，并符合生物安全和洁净环境的有关规定。
从事分子生物学检测活动的实验室设施应当符合国家相应规定，并采取有效措施防止交叉污染。
RCR（复制型逆转录病毒）/RCL（复制型慢病毒）检测（培养法）应基于其实验用阳性病毒的特性，设计相适应的检测实验室。
支原体（培养法）检测的实验室，如与细胞治疗产品生产厂房、涉及细胞培养的直接用于细胞产品生产的基因修饰载体或其他赋予细胞特定功能的材料的生产厂房设置于同一建筑内，应重点关注有效防止污染与交叉污染的控制措施。
实施生物来源的供者材料及其细胞产品（尤其对含有传染病病原体样品）检测的实验室布局及样品接收、医疗废弃物处置等应符合国家对实验室生物安全的相关要求，根据检测可能涉及的病原微生物种类，实验室应获得相应的生物安全实验室等级认可。
仪器设备管理：
仪器设备和其他装置应按照操作所要求的环境进行设计、安装、调试、校准/检定、验证、确认并维护。
仪器设备的种类、数量和技术参数应当满足产品工艺要求的物料放行、中间过程控制、最终成品放行检验及质量控制研究等工作的需要。
实验室仪器设备管理程序应该包括安装确认、运行确认、性能确认、计算机化系统验证、校准、使用/维护保养、维修、变更、退役等整个生命周期的管理。
仪器设备应具有并开启审计追踪功能或要有相关文件来保证产生数据的可追溯性。
对仪器设备产生的电子原始数据进行管理，确保其被有效备份、保存和具备可追溯性。
检验及留样：
药品生产所用的原辅料、与药品直接接触的包装材料应当符合相应的质量标准，应基于质量属性及物料在生产工艺用途制定物料的取样、检验和放行管理的标准。
应按批准工艺规程和放行检定标准对生产过程中间控制样品进行检测和对最终成品进行放行检测，并按照规定留样。
供者材料的取样及留样应有书面规程明确供者材料的取样要求。
主要物料的取样及留样应基于物料质量属性和产品生产工艺中的使用要求进行评估和制定主要物料验收策略。
产品的取样及留样应依据产品批准工艺，制定产品取样策略。
检定用菌种、细胞库及标准物质：
检定用菌毒种和细胞株，应当明确历史、生物学特征、代次，建立详细档案，保证来源合法、清晰、可追溯。
检定用细胞库管理，应满足《中华人民共和国药典》要求。
原辅料、成品检验用国家标准物质应符合药典规定。
用于细胞产品放行检测用的细胞参考品及检定用细胞库，应有对应批次的制备、标定、检验放行的相关原始记录。
企业自制工作标准品或对照品的，企业应建立相应的质量标准以及制备、鉴别、检验、批准和贮存的操作规程并对每批工作标准品/对照品的制备及检验过程有相应记录。
检验样品管理：
细胞治疗产品检验样品多为活细胞样品，一般需在细胞取样后尽快开展检验以确保检验数据的可靠性。
建立样品收检流程，明确样品运输及接收、分装及标识、贮存及分发、检验时限等管理。
检验过程管理：
操作人员应按照批准的操作规程检验并填写检验记录和出具检验结论，检验结果应符合数据完整性要求。
物料、中间产品、待包装产品和成品检验应当有书面操作规程。
实验室应建立调查流程，对超出警戒限/纠偏限或异常趋势的数据进行实验室调查。
企业应对多批次产品放行数据进行统计分析，结合细胞产品生产工艺控制要求，在法定标准的基础上，制定工艺相关的检验项目警戒/纠偏限。
实验室应当建立对人体或者环境造成危害的化学试剂、试剂盒、菌毒种和细胞株等样品废弃和处置流程。
放行检测用的关键试剂级别、试剂盒供应商货号，应与检验方法学确认要求的试剂级别和供应商保持一致。
稳定性考察：
应对上市的细胞治疗产品进行持续稳定性考察，监测和确认在贮存有效期内，上市产品质量是否仍保持稳定，确定其在标示的贮存条件下，持续符合质量标准。
建立上市产品及直接用于细胞产品生产的基因修饰载体或其他赋予其特定功能的材料的持续稳定性考察方案。
持续稳定性考察方案应涵盖其标示有效期。
对稳定性考察数据进行定期分析，及时发现效期内的产品质量是否出现异常趋势。
若发生生产工艺变更、产品运输条件改变或临床端使用条件改变等变化时，企业应经过变更启动质量评估，考虑启动对成品的稳定性考察研究。
产品运输稳定性考察内容设计时应充分考虑运输容器的保温能力及保温时长、模拟实际的运输交通工具和运输地点等因素。
委托检验：
基于质量控制实验室检验能力及检测设备限制，企业可对相关项目采用委托检验。
建立委托检验的管理流程，实施受托检验方进行质量管理。
对委托检验方进行检查或现场质量审计，质量审计报告应有明确审计结果。
分析方法验证：
用于物料和产品的检验方法均应经过验证或确认，确保检验结果可靠。
企业应采用注册批准的方法进行检验，若采用快速检测方法进行产品安全性检验的，应进行方法学可比性研究。
企业自行建立的产品专属功能性定量检测的方法，应验证确认方法的专属性、准确性、精密度、响应等指标。
发生工艺变更时，应经过风险评估，确认原分析方法适用性。
上市产品的质量控制应按照注册批准证明文件中规定的检验方法。
如需将原检验方法转移至新场地实施放行检验时，应按照《中国药典》四部9100《分析方法转移指导原则》要求，完成方法学转移确认。
七、包装和标签
包装容器及标签：
供者材料和细胞治疗产品通常贮存在低温条件下，应关注包装容器及标签的黏附性、耐久性和易读性等特殊要求。
细胞治疗产品包装容器及标签应制定入厂验收、贮存及管理和控制程序。
细胞治疗产品的包装容器应符合生物制品的包装容器要求，还应能够耐受长期深低温冷冻而保持其完整性和细胞治疗产品的无菌状态。
标签应选用合适的材质，如耐液氮超低温。标签的黏附性、温度耐受性、冻融性、溶剂耐受性等应经过验证。
细胞治疗产品内包装、印刷包装材料及运输包装材料应符合贮存和运输条件。
包装容器和标签的材质、包装形式应与注册批准的一致。
产品包装生产管理：
细胞治疗产品包装生产工艺不同于常规药品，通常在产品冻存前先进行贴签，在产品发运前可能还会进行外包装。
包装操作的温度和时限控制应符合验证要求。
包装操作前检查应符合GMP规范要求，还应额外关注待包装产品的可追溯性相关信息。
在包装过程中，如包装袋破损、标签信息错误和脱落、超温超时等，应对产品质量影响进行评估和制定处理措施。
八、产品追溯系统
概述：
产品追溯系统宜通过信息化手段实施，是保证供者材料采集、运输、接收以及产品生产和使用全过程中防混淆、差错的控制措施。
建立产品追溯系统是为了实现对供者到患者、患者到供者的双向追溯，通过唯一的追溯码实现对各相关环节数据信息的关联、跟踪和记录。
细胞治疗产品全过程的追溯：
细胞产品全过程的追溯涵盖采集环节、中间环节、输注环节全过程的记录和管理。
采集环节应关注系统按照规则生成唯一的追溯码，重点记录需要有时间戳。
中间环节应关注医疗机构、物流运输、经销商、生产企业、委托生产企业等相关方在进行供者材料和细胞产品转移时的确认和记录。
输注环节应关注产品的流向、处置与追溯系统记录的一致性，对于自体细胞治疗产品/供者匹配细胞在输注时还应关注核对患者身份信息和追溯信息是否匹配。
产品追溯系统的管理：
追溯码是追溯系统用于标识供者材料和产品的识别符，追溯码编制规则应具有唯一性，应与对应患者信息相匹配。
企业应建立追溯系统基础数据审核批准的程序，以及对基础数据库信息进行维护。
用户的系统权限应有管理，权限获取前应有相应的培训与考核。
企业应当建立应急管理的机制或方案，以备追溯系统出现损坏时或无法正常使用时启用。
供者材料、人源物料的追溯以及供者与患者关联识别等关键跟踪记录或资料，至少保存三十年。
关于电子化系统中唯一追溯码标签打印和管理，应关注系统记录标签打印时间、打印次数和数量、发放人等信息，并核对标识的唯一性。
追溯系统产生的数据应符合数据可靠性要求，应重点关注其审计跟踪功能。
追溯系统功能应符合用户需求及计算机化系统管理要求，追溯系统应经过验证后投入使用，并形成相应操作规程。
九、供者材料与医疗机构管理
供者材料：
供者材料是细胞治疗的关键起始材料，供者材料的管理应纳入企业质量管理体系，并建立相应的质量评估和质量控制。
企业应对供者材料的采集、标识、包装、转运、接收、贮存、检验、放行、使用和后续生产排产进行全流程管理，避免污染和混淆。
供者材料的筛查与检测应按照注册批准证明文件开展，采集前应对供者进行传染病病原体筛查。
每次采集的供者材料标签上应有追溯码，追溯码应具有唯一性。
供者材料的采集应在具有合法资质的医疗机构实施，企业对医疗机构人员进行采集要求的培训。
供者材料应在经过验证的保存时限内、规定的温度及环境条件下贮存。
供者材料接收应有交接流程、信息复核及质量检查。
对于不符合质量要求的供者材料，应有相应的处理流程。
含传染病病原体供者材料的生产应在批准的生产场地内实施，防止污染和交叉污染。
医疗机构管理：
药品上市许可持有人应对医疗机构按《细胞治疗产品生产质量管理指南（试行）》要求进行筛选、现场质量审计、对医护人员进行产品和产品使用的培训及考核。
企业应对医疗机构的质量进行评估，明确医疗机构的资质、选择的原则、质量评估方式、评估标准及合格医疗机构认可等。
企业应有合格医疗机构清单，清单应及时更新，并根据需要上报地方药品监管部门备案。
企业应能提供医疗机构可执行的采集操作、复苏、稀释清洗、配制、无菌操作及输注等操作规程。
企业质量管理部门应对医疗机构进行现场质量审计，内容包括医疗机构资质、参与供者材料采集和产品回输等关键操作人员的培训及考核等。
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