Adv Sci丨郑红/阚晨团队揭示间充质干细胞异位成骨的命运轨迹及其受炎性微环境动态调控的细胞分子机制

学术 2024-10-12 14:31 四川

异位骨化是指在肌肉和肌腱等软组织中病理性的骨形成【1, 2】 。遗传性异位骨化，如进行性骨化纤维发育不良 (Fibrodysplasia ossificans progressive, FOP)，是骨形态发生蛋白I型受体功能获得性突变（ACVR1^R206H）导致的超级罕见病，致残率高，患者寿命缩短【1】。组织特异性间充质干细胞，如肌肉组织中的成纤维-脂肪祖细胞以及肌腱干细胞，分别为肌肉和肌腱异位骨化的细胞起源【3】。FOP患者若受到创伤 (又称Flare-up)，可产生炎症反应，进而诱导软组织中间充质干细胞向软骨-骨异常分化，形成异位骨。但其动态命运轨迹，及其炎性微环境的调控机制依然不清。

近日，安徽医科大学基础医学院郑红/阚晨团队在Advanced Science期刊在线发表题为Spatiotemporal Analysis of Mesenchymal Stem Cells Fate Determination by Inflammatory Niche Following Soft Tissue Injury at a Single-Cell Level的研究论文。该研究通过单细胞转录组测序及遗传谱系追踪描绘了FOP模型小鼠肌肉间充质干细胞在损伤后的精细命运轨迹，并联合空间转录组学揭示炎性微环境调控间充质干细胞命运的细胞分子机制。

研究人员首先收集FOP模型小鼠未损伤及损伤不同时相的胫骨肌肉组织，进行单细胞转录组测序，通过拟时序分析确定了间充质干细胞在损伤后的异常分化轨迹：静息间充质干细胞（Quiescent MSC）→增殖性间充质干细胞（Cycling MSC）→软骨偏向与成骨偏向间充质干细胞（cMSC and oMSC）。并且，遗传谱系追踪与流式细胞术分析证实Tek及Prrx1阳性肌肉特异性间充质干细胞经历了增殖期，随后异常分化为软骨偏向及成骨偏向的间充质干细胞。这些谱系偏向的间充质干细胞又定向分化为软骨细胞与骨细胞，形成异位骨。

为了进一步阐明损伤后炎性微环境与间充质干细胞命运决定的因果关系，课题组联合空间转录组学与单细胞转录组技术，描绘了损伤部位间充质干细胞与免疫细胞的互作图谱，并且利用遗传性及化学方法分别敲除异位骨化形成时先天性与适应性免疫细胞，证实了M1巨噬细胞、NK细胞和中性粒细胞促进了静息间充质干细胞向增殖性间充质干细胞转化。同时，M1巨噬细胞也促进了增殖性间充质干细胞向软骨偏向与成骨偏向间充质干细胞分化。CD4⁺和CD8⁺ T细胞及M2巨噬细胞则促进软骨细胞生成。细胞信号通路富集分析发现JAK/STAT信号通路调控间充质干细胞增殖，而PI3K/AKT信号通路促进了间充质干细胞骨-软骨分化潜能。这一机制同样适用于创伤诱导的跟腱异位骨化的形成。

综上所述，本项研究构建了小鼠异位骨化形成的时空单细胞图谱，首次在单细胞及空间转录水平揭示了炎性微环境动态调控间充质干细胞的细胞分子机制。这些发现不仅建立了动态炎性微环境下转录组的空间异质性与间充质细胞命运改变的紧密关系，为该领域的未来研究提供了全面的资源，更为间充质干细胞异位成骨发生机制提供深层次的理解以及为临床治疗提供新的分子靶点。

安徽医科大学郑红教授、宁波大学附属第一医院范海涛主任为该论文的通讯作者，安徽医科大学阚晨副教授为第一作者兼共同通讯作者，谭振亚博士为并列第一作者。该论文得到美国梅奥诊所王海涛教授和北京军事医学研究院生命组学研究所张令强教授的大力支持。

原文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202310282

制版人：十一

参考文献

1 Shore, E. M. et al. A recurrent mutation in the BMP type I receptor ACVR1 causes inherited and sporadic fibrodysplasia ossificans progressiva (vol 38, pg 525, 2006). Nat Genet 39, 276-276, doi:DOI 10.1038/ng0207-276b (2007).

2 Di Rocco, M. et al. Garetosmab in fibrodysplasia ossificans progressiva: a randomized, double-blind, placebo-controlled phase 2 trial. Nat Med 29, 2615-+, doi:10.1038/s41591-023-02561-8 (2023).

3 Dey, D. et al. Two tissue-resident progenitor lineages drive distinct phenotypes of heterotopic ossification. Science translational medicine 8, 366ra163, doi:10.1126/scitranslmed.aaf1090 (2016).

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