本研究依托丹麦2010年儿童哮喘前瞻性研究（COPSAC2010）的母婴队列调查，该队列包括647名儿童，从妊娠第24周开始随访，在5岁前进行11次随访，统计哮喘发病情况，采集粪便进行宏病毒组、16S rRNA测序，并对哮喘诊断进行了纵向评估。
研究通过分析647名儿童肠道病毒组特征，发现温和噬菌体在患哮喘和未患哮喘儿童中存在明显差异。因而提出科学问题：温和噬菌体是如何影响哮喘的发作，是否借助细菌的变化？温和噬菌体是如何直接影响儿童哮喘的发展？
1、647名儿童的肠道病毒特征
尾状病毒占婴儿病毒组的很大一部分，占所有vOTU的82%，其次是微病毒和inoviruses。在所有儿童中都发现了这三种病毒类别。双链DNA尾状病毒以温和型为主（温和型4,757例，毒性型1,006例，未知型1,624例）。
研究发现5岁之前，在患哮喘和未患哮喘的儿童之间，双链DNA尾状病毒和微病毒的相对丰度存在差异。此外，噬菌体生活方式也与哮喘相关。学龄前哮喘儿童与正常儿童的温和型噬菌体总体构成存在差异。在vOTUs水平上，发现患哮喘和未患哮喘儿童之间的组成差异最为显著。差异主要集中在温和噬菌体中，因此研究进一步关注温和噬菌体。
哮喘相关病毒是通过细菌间接影响宿主还是直接与宿主互作？研究首先通过评估与哮喘有关的温和噬菌体和细菌群落之间的一致性程度来判断，发现病毒与细菌群落之间并没有一致性（图4）。使用因果中介模型（alternative causal mediation model）估计了病毒组与学龄前哮喘通过肠道细菌介导的程度(图5c)。病毒组和细菌组之间的关系不大(Pearson’s r = 0.32;p < 0.001)。哮喘相关病毒组和细菌组特征的结合对哮喘风险具有累加效应，这意味着病毒组与哮喘之间存在独立的关联。
肠道中的噬菌体究竟如何独立于其细菌宿主，直接影响儿童患哮喘的风险？有研究表明，噬菌体可以通过TLR929直接选择性地影响宿主免疫系统，TLR9单核苷酸多态性rs187084 (A＞G)与病毒应答以及哮喘相关。因此，本研究量化了TLR9变异体对与学龄前哮喘相关的病毒组的潜在影响。发现患哮喘风险受到宿主 TLR9 rs187084 基因变异的调节，表明噬菌体与宿主免疫系统之间存在直接相互作用。
本研究是典型的大样本量低深度肠道宏病毒组测序，该研究提出了1岁儿童肠道病毒组的成分与以后患哮喘的风险增加有关，这可能是通过噬菌体和宿主免疫系统之间的直接相互作用。作者后续的研究重点在于阐明噬菌体、细菌和宿主遗传信息是否可以用作哮喘的临床前生物标志物，进一步探讨早期病毒组、免疫系统成熟和随后哮喘发展之间的机制。
The infant gut virome is associated with preschool asthma risk independently of bacteria. Nature medicine, 2023.
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