旦生医学 | 工业化智能蛋白芯片助力新发传染病全周期应对能力建设
文摘
科学
2024-09-16 14:09
广西
2019年底新冠病毒（SARS-CoV-2）在中国武汉首次被识别，短时间在全球不同地区迅速传播，对社会、经济和人民健康产生重大的影响，同时也对新发传染病应急技术体系产生巨大的考验。在此背景下，国家蛋白质科学中心-北京（凤凰中心）于晓波和旦生医学团队积极响应国家号召，依托全球首个自主研发的工业化智能蛋白芯片平台，以冠状病毒为研究对象，开展了一系列针对冠状病毒精准预防、诊断和治疗医学研究，联合美国、西班牙、奥地利、印度、俄罗斯等国内外20余家科研院所和临床医院，检测样本达6000余份，系统揭示了冠状病毒-宿主免疫系统协同进化规律和相关分子机制，并发现了多个精准诊疗标志物与中和抗体，在Signal Transduct Target
Therapy、Adv Sci (Weinh)、J Adv Res、 Research (Wash D C)、Mol Cell Proteomics、J Proteome Res.和Infect Drug Resist发表了十余篇高影响力论文，被Nature、Nature Immunology、Nat Struct Mol Biol、Nature Communications和JACS等国际权威期刊大量引用，申请和获得多项发明专利授权。研究成果对于疫苗的精准研发和接种具有重要价值，同时也推动了新冠蛋白质组芯片、广谱中和抗体芯片和泛上呼吸道病毒蛋白质组芯片等重要应急产品的研发与应用。智能蛋白芯片技术被遴选为美国化学会新冠特刊经典案例收藏
一、开发国际首个基于氨基酸分辨率的新冠病毒蛋白质组芯片 2020年初，通过与北京协和医院、北京朝阳医院合作，于晓波研究员团队成功设计并开发了全球首款新冠病毒全蛋白质组多肽微阵列芯片。该芯片包含966个多肽及纯化的N、S和E蛋白探针，能够在1.5小时内实现对新冠患者血清中数千种抗体的全面检测，并精确定位到抗体的氨基酸表位。这项技术具有极高的灵敏度、重复性和良好的动力学范围，适用于新冠病毒抗体的大规模检测、免疫反应的动态监测以及抗体试剂和药物的表位分析等方面。该项目成果在2020年3月首次公开于bioRxiv平台，于10月正式发表在国际化学期刊ACS Central Science上，被评为其新冠特刊的经典案例，并被Nature、Nature Immunology、Nat Struct Mol Bio和Nature Communications等权威期刊引用上百次。 二、全面揭示冠状病毒感染人体产生的抗体表达与表位分布规律 在2021年，通过与北京朝阳医院合作，团队在《Signal Transduct Target Therapy》期刊上刊发了题为“Proteome-wide epitope mapping identifies a resource of
antibodies for SARS-CoV-2 detection and neutralization”的论文。研究构建了一个涵盖新型冠状病毒主要结构和非结构蛋白的全面蛋白质库，并利用高通量筛选技术识别了与这些表位结合的抗体，展示了其在病毒检测和中和方面的应用潜力，为临床提供了重要的资源。此外，该研究为新冠病毒的早期检测提供了新的生物标志物，有助于临床医生判断感染程度和病情进展。
新冠病毒感染人体不同时间IgM、IgG和IgA抗体组的时序性变化 三、发现与重症患者治疗和预后的无创检测标志物
2021年6月，团队通过与北京协和医院合作，在《Signal Transduct Target Therapy》期刊发表了文章“Dynamic landscape mapping of humoral immunity to
SARS-CoV-2 identifies non-structural protein antibodies associated with the
survival of critical COVID-19 patients”。研究利用基于多肽的新型冠状病毒蛋白质组微阵列，对2020年2月至4月期间49名“危重”患者的104个血清样本进行纵向分析，探讨了抗体对SARS-CoV-2蛋白的反应。结果显示，IgM和IgG抗体的结合表位在不同蛋白间及同一蛋白内存在显著差异。大多数表位位于非结构蛋白内，与宿主免疫反应、病毒复制及加工密切相关。此外，IgM抗体与良好预后相关，靶向非结构蛋白，而IgG抗体与高死亡率相关，靶向结构蛋白。该研究描绘了重症SARS-CoV-2患者体液抗体与病毒蛋白质组之间的动态关联图谱，为理解病毒感染过程中的免疫反应机制提供了重要的理论依据与研究资源。发现和验证可用于新冠重症预后的血清学标志物
四、助力新发传染病抗体新药开发
2022年团队与瑞典Sven Skog教授、深圳华瑞同康以及艾伦斯文精准医学研究所合作，通过新冠蛋白质组芯片，进行基于蛋白芯片技术筛选新冠病毒IgY抗体的全蛋白组扫描的研究，研究识别出17种强效保守肽。这些IgY抗体对野生型新冠病毒抑制率达到99.85%。对变异型新冠Delta病毒抑制率为99.94%，抗体还表现出优良的特异性和亲和力，为未来疫苗和治疗方案的开发提供了新的思路。此外，2024年5月团队在《Journal of Proteome Research》上发表了一项研究，介绍了一个综合的蛋白质组学平台，旨在高通量筛选针对不同SARS-CoV-2突变株的中和抗体，解决病毒突变带来的免疫逃逸问题。通过免疫骆驼的刺突蛋白S1，团队成功识别出两种具有广谱中和活性的纳米抗体，这些抗体对多个非Omicron和Omicron变体均具有中和能力。
五、揭示群体疫苗免疫协同进化规律与制定精准疫苗研发、接种和风险预测策略
在2024年8月，团队与北京朝阳医院、北京地坛医院、北京协和医院和军事医学研究院合作，在国际期刊《Advanced Science》中发表了关于疫情的动态研究，利用先进的智能蛋白芯片技术平台研发了一种新冠广谱中和抗体检测芯片，完成了822份血清样本的中和抗体检测，检测结果展示了血清中针对不同新冠变异毒株的中和抗体随时间变化的纵向动态，在国际上首次揭示了宿主人群免疫系统在接受不同类型和剂数疫苗后的协同进化规律。并建立了P-Score预测模型，用于准确预测新变异株在疫苗接种人群中的流行潜力。研究团队还对野生型、德尔塔和奥密克戎BA.1 mRNA疫苗诱导的小鼠免疫反应，以及接种三针灭活疫苗后再接种奥密克戎BA.4/5 mRNA疫苗的人群在疫苗接种前后的免疫反应进行了全面分析。研究发现，疫苗杂交免疫能够产生对非奥密克戎和奥密克戎变异毒株的全面中和抗体反应。这一发现为广谱新冠疫苗的研发和接种策略的优化提供了重要参考，也为未来可能出现的新变异毒株的应对提供了有力保障。通过揭示冠状病毒-宿主协同进化规律下发现杂交疫苗免疫可产生真正广谱的中和抗体。
综上所述，通过对新冠病毒的深入研究，团队不仅深化了对新型冠状病毒的生物学特性的理解，还为公共卫生防控、精准医疗和长期健康管理提供了重要支撑。这一系列的研究成果在应对当前疫情及未来潜在疫情方面具有重要的战略意义和实践价值，彰显了科研团队在公共卫生危机中应承担的使命与责任。1.Wang, H., Wu, X., Zhang, X., Hou,
X., Liang, T., Wang, D., Teng, F., Dai, J., Duan, H., Guo, S., Li, Y., &
Yu, X. (2020). SARS-CoV-2 Proteome Microarray for Mapping COVID-19 Antibody
Interactions at Amino Acid Resolution. ACS central science, 6(12),
2238–2249. https://doi.org/10.1021/acscentsci.0c007422.Liang, T., Cheng, M., Teng, F.,
Wang, H., Deng, Y., Zhang, J., Qin, C., Guo, S., Zhao, H., & Yu, X. (2021).
Proteome-wide epitope mapping identifies a resource of antibodies for
SARS-CoV-2 detection and neutralization. Signal transduction and
targeted therapy, 6(1), 166. https://doi.org/10.1038/s41392-021-00573-93.Cheng, L., Zhang, X., Chen, Y.,
Wang, D., Zhang, D., Yan, S., Wang, H., Xiao, M., Liang, T., Li, H., Xu, M.,
Hou, X., Dai, J., Wu, X., Li, M., Lu, M., Wu, D., Tian, R., Zhao, J., Zhang,
Y., … Zhang, S. (2021). Dynamic landscape mapping of humoral immunity to
SARS-CoV-2 identifies non-structural protein antibodies associated with the survival
of critical COVID-19 patients. Signal transduction and targeted therapy, 6(1),
304. https://doi.org/10.1038/s41392-021-00718-w4.Li, J., Liang, T., Hei, A., Wang,
X., Li, H., Yu, X., Zhao, R., Gao, P., Fang, C., Zhou, J., Li, M., He, E.,
& Skog, S. (2022). Novel neutralizing chicken IgY antibodies targeting 17
potent conserved peptides identified by SARS-CoV-2 proteome microarray, and
future prospects. Frontiers in immunology, 13, 1074077.https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.10740775.Zhang, R., Huang, L., Zhang, X., Yu,
Y., Liang, T., Wang, H., Zhang, X., Hu, D., Wang, B., Wang, Y., Jiang, J.,
& Yu, X. (2024). Proteomics Platform Reveals Broad-Spectrum Nanobodies for
SARS-CoV-2 Variant Neutralization. Journal of proteome research, 23(5),
1559–1570. https://doi.org/10.1021/acs.jproteome.3c005696.Zhang, X., Li, M., Zhang, N., Li,
Y., Teng, F., Li, Y., Zhang, X., Xu, X., Li, H., Zhu, Y., Wang, Y., Jia, Y.,
Qin, C., Wang, B., Guo, S., Wang, Y., & Yu, X. (2024). SARS-CoV-2
Evolution: Immune Dynamics, Omicron Specificity, and Predictive Modeling in
Vaccinated Populations. Advanced science (Weinheim, Baden-Wurttemberg,
Germany), e2402639. Advance online publication. https://doi.org/10.1002/advs.202402639编译：王赛娅 贾岩
校对：Evan Flle
排版：Sail
旦生医学（ProteomicsEra Medical Co.,Ltd,）是集高端分子芯片设计、研发、生产和应用为一体的生物医药高科技企业，由留学归国高层次人才创立。企业目标是通过国际前沿生命组学、分子芯片和人工智能技术获取和解析人体健康密码（标志物），开发下一代高通量、智能化临床检测试剂、设备和蛋白药物，为人类的健康保障、疾病预防、检测和治疗提供产品、技术和咨询服务，联系方式：010-85885591，18601967980。
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